苯胺和DIPEA通过光催化C–N键断裂和C–C键形成合成2,3-二胺-上海善施科技

导读

2,3-二胺是广泛存在于天然产物和药物分子中的骨架结构，也可用作过渡金属催化中的配体。云南民族大学樊保敏教授课题组以苯胺和二异丙基乙胺为原料，醛为质子受体，在有机光敏剂4CzIPN的作用下，开发了一种新的可见光驱动合成2,3-二胺的方法。该方法条件温和，避免使用金属试剂，反应机理不涉及亚胺中间体。在最佳条件下，2,3-二胺的收率可达90%。此外，醛在反应后产生2,3-二醇，这意味着该方法可以一锅合成二胺和二醇。

研究背景

邻二胺广泛存在于天然产物和药物分子中，在有机化学中被广泛用作过渡金属催化的配体。对于2,3-二胺的合成，已经开发了许多方法（图1）；烯烃的二氨基化是一种明显的方法，但替代方法是硝基-曼尼奇反应、亚胺的还原偶联、胺的氧化偶联、氮丙啶的开环、二亚胺的亲核加成和二醇的取代。关于亚胺的还原偶联，已经开发了各种金属还原剂和助剂。然而，这些方法具有主要的局限性，例如使用化学计量的金属试剂和需要预先制备亚胺。

在过去的几年里，有机光化学合成已经成为避免或减少在传统合成中使用对环境有害的金属试剂的有力工具。例如，Sudo等人报道了使用苝作为光敏剂和三烷基胺作为还原剂的亚胺的光催化还原偶联。Rueping的小组使用铱光敏剂实现了亚胺的可见光介导的光诱导催化还原偶联以及亚胺-苯胺和醛-苯胺的直接偶联，以在温和的条件下获得广泛的底物反应条件，Cozzi使用香豆素染料进行光氧化还原催化，并使用NEt3作为还原剂实现亚胺还原。苯胺是一种低成本的商业产品，苯胺与亚胺或醛偶联合成2,3-二胺是一种有效的工艺。张使用BiCl3作为催化剂，通过苯胺和醛的原位还原偶联合成二胺。尽管这避免了事先制备亚胺的需要，但仍然需要过量的金属还原剂。因此，更为环保地高效催化合成2,3-二胺将是一个令人满意的发展。

三烷基胺，如三乙胺和二异丙基乙胺，在有机合成中广泛用作电子转移试剂或还原剂。此外，三烷基胺可作为碳源参与反应并提供乙基或甲基。然而，对三烷基胺作为碳源的研究大多集中在含氮杂环的构建上。三烷基胺在合成2,3-二胺中提供碳链的用途尚未报道。

研究内容

在此，作者报道了一种以有机光敏剂4CzIPN为光催化剂，以苯胺为原料，在可见光催化下直接合成2,3-二胺的新方法。二异丙基乙胺不仅用作提供乙基的试剂，而且用作还原剂。苯甲醛被用作质子转移试剂，产生2,3-二醇作为副产品。

在优化反应条件的初步实验中，选择苯胺1a和(i-Pr)2NEt2作为模型底物，表1。在20W蓝色LED照射下，使用fac-Ir(ppy)3作为光催化剂和苯甲醛作为氢原子转移（HAT）试剂，以53%的产率获得所需的2,3-二胺3a。当使用4CzIPN作为光催化剂时，3a以69%的产率获得。其他咔唑光催化剂如4CzIPN、4CzPN、4CzTPN、4t-BuCzIPN和4DPAIPN没有给出最佳结果。溶剂强烈影响反应，在甲苯、DMSO、EtOH和HFIP中没有发生反应。随后，一系列对照实验表明光促进了自由基机制。另一方面，更高的催化剂负载量显著地将3a的产率提高到82%。因此推测，在2,3-二胺的形成过程中，苯甲醛转化为二醇。

接下来，研究了用其他烷基醛取代苯甲醛的质子转移试剂。乙醛将二胺3a的产率提高到85%（方案1a）。当使用丙醛时，不仅形成对称的二胺3a，而且形成对称的6和不对称的7，这分别由来自二异丙基乙胺和丙醛的C2和C3片段的掺入引起（方案1b）。在验证这一观察结果时，丁醛表现类似，提供C4片段和3a、对称8和不对称9的混合物（方案1c）。当醛被二苯甲酮取代时，反应顺利进行，仅得到单一产物3a，表明二苯甲甲酮仅作为氧化剂，在反应中接受氢（方案1d）。为了研究硅烷炔化方案的可扩展性，使用1.1g苯胺1a进行反应，得到71%产率的3a和46%产率的5a（方案2a）。然后，我们使用二胺产物合成环状分子，发现二胺与SOCl2或POCl3的环化反应可以顺利进行，形成氮取代的硫代亚磺酰基化合物（方案2b、9和10）。

为了研究这种反应的机理，进行了对照实验。首先，在标准条件下将苯甲醛和苯胺之间形成的亚胺加入到反应中，导致没有可检测的3a（方案3a）。苯胺和乙醛之间形成的亚胺也没有反应（方案3b），表明反应没有通过亚胺的形成进行。加入自由基清除剂1,1-二苯乙烯，得到60%产率的N-乙基苯胺自由基和二苯乙烯的加成产物（方案3c）。

基于上述观察结果，这种偶联反应的初步机制如图所示。首先，光敏剂（PC）在可见光照射下被激发，二异丙基乙胺发生氧化单电子转移，形成自由基阳离子A，光敏剂被还原。然后，自由基阳离子A形成亚氨基中间体B，其通过质子耦合电子转移（PCET）将质子和电子转移到苯甲醛。得到的苄醇自由基二聚形成二醇4。亚胺B然后与苯胺反应，得到胺化阳离子互变异构体C和D，其消除一分子二异丙胺，得到N-亚乙基苯丙胺亚胺E。最后，E被光敏剂还原，得到N-乙基苯胺自由基F，其二聚得到最终的2,3-二胺3a。

总结展望

总之，作者已经开发了一种由苯胺、二异丙基乙胺和烷基醛合成2,3-二胺的直接光催化方法，证明了使用三烷基胺来提供关键的碳片段。这种温和的方法具有良好的苯胺底物范围，并避免使用化学计量的金属试剂。对照实验表明，反应机理不通过亚胺中间体进行。

文献信息

Photocatalytic synthesis of 2,3-diamines from anilines and DIPEA via C–N bond cleavage andC–C bond formation

Yunyan Meng, Chunxiang Pan, Na Liu,a Hongjiang Li,a Zixiu Liu,a Yao Deng,a

Zixiang Wei, Jianbin Xu Baomin Fan

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