南京理工大学易文斌：三氟甲基亚磺酸钠在光催化介导下的烯烃双SCF3反应-上海善施科技

引入含氟基团可以改变母体分子的物理、化学和生物特性，因此有机氟化合物经常出现在医药和农用化学品领域。在有机氟家族中，三氟甲基硫代 (SCF₃) 基团因其较高的疏水性参数 (π = 1.44) 而被认为具有极佳的亲酯性，一直是研究的热点。在烯烃上直接加成两个氟烷基是一种有力的引入方法，目前已经报道了直接双三氟甲基化、三氟甲氧基化和三氟甲基硫化三氟甲基化烯烃的方法。与这些含氟基团相比，引入两个SCF₃基团会显著提高logP值，影响药物吸收能力，然后还没有直接引入的方法被报道。(Scheme 1)

自由基三氟甲基硫基化反应及试剂相比亲电与亲核试剂和反应发展较少。2014年，王细胜小组在K₂S₂O₈存在的情况下，开发了亲核三氟甲硫基化试剂AgSCF₃成为自由基SCF₃源；2016年，Glorius小组报道了可见光促进下N-三氟甲硫基邻苯二甲酰亚胺自由基三氟甲基硫化反应。之后，几种R₂N-SCF₃型试剂被用于自由基三氟甲基硫基化反应。2019年，卿凤翎小组报道了三氟甲磺酸酐在还原条件下光催化实现三氟甲硫基自由基化反应。然而，AgSCF₃和R₂N-SCF₃试剂的合成通常需要氟化原料和多步骤制备，寻找新的简单易得的SCF₃自由基来源仍然具有挑战性。

Scheme 1 Direct ditrifluoromethylthiolation of alkenes using Langlois reagent.

南京理工大学易文斌教授课题组一直致力于含氟钠盐的还原研究，近来他们报道了三氟甲基亚磺酸钠在光催化介导下的烯烃双三氟甲硫基化反应。三氟甲烷磺酸钠(CF₃SO₂Na)又称Langlois试剂，廉价易得，性能稳定，是著名的自由基三氟甲基化试剂。有趣的是，他们发现Ir[(p-ppy)₂(bpy)]PF₆或Ir(ppy)₃都可以促进反应循环。机理研究表明，自由基链的开始是通过两种不同的光催化猝灭机制进行的。该方案提供了一种实用的方法来构建各种相邻的双氟甲基硫基化合物。

作者根据三氟甲基亚磺酸钠的还原性质，设计了还原催化体系，如Figure 1d所示，用膦对CF₃SO₂Na进行脱氧还原可以得到活性的[CF₃S⁺]中间体。接着利用合适的光催化剂对[CF₃S⁺]中间体进行单电子转移 (SET) 还原，生成SCF₃自由基，SCF₃自由基随后与烯烃发生反应，从而促进自由基链的开始。通过铜催化循环，原位生成的Cu^ISCF₃可以实现第二个三氟甲基硫基化。在对反应溶剂、光催化剂、膦还原剂等进行筛选后得到最优的产率，并用TEMPO验证反应是自由基路径。

Figure 1 Optimization of reaction conditions and cyclic voltammetry study.

下一步是对[CF₃S⁺]中间体的研究，先是通过核磁对CF₃SO₂Na和PPh₃还原反应进行检测，只检测到了CF₃SSCF₃的氟谱峰，对CF₃SSCF₃(MeCN溶液) 进行循环伏安测试，观察到了一个明显的还原峰 (与饱和甘汞电极(SCE)相比，其起始电位约为-1.14 V) ，在PPh₃或CF₃SO₂Na乙腈溶液中不存在，因此初步推测CF₃SSCF₃是CF₃S自由基的前体。为了进一步验证，作者使用具有明显不同还原电位 (M⁺/M^*) 的代表性光催化剂PC3或PC8和CF₃SSCF₃进行了荧光猝灭研究。结果表明，CF₃SSCF₃溶液在MeCN中有效地猝灭了PC8的发光，对PC3没有明显效果 (Scheme 2a) 。作者推测当使用PC8等还原性光催化剂时，自由基链的启动可能是CF₃SSCF₃氧化猝灭其激发态产生CF₃S自由基。自由基捕获实验的结果也表明仅使用还原性光催化剂PC8 (Scheme 2b-1) 就可以从CF₃SSCF₃生成CF₃S自由基。然而，在标准条件下的自由基时钟实验表明，无论采用PC3还是PC8 (Scheme 2b-2) ，CF₃S自由基都确实产生了。

Scheme 2 Stern-Volmer study on CF₃SSCF₃ and Control experiments ; ^aThe diastereomer ratios was determined by ¹⁹F NMR.

接下来，作者将注意力转向使用PC3及同类型光催化剂 (PC1-PC4) 的反应机理。根据PC1-PC4的氧化还原电位和CF₃SSCF₃的电化学数据 (Figure 1a) ，虽然PC1-PC4激发态的还原电位 (M⁺/M^*) 低于CF₃SSCF₃(E_1/2 = -1.14 V vs SCE) ，但它们的基态还原电位 (Ir^II, M/M^-) 为除PC1外均可实现SET还原生成CF₃S自由基。根据该课题组之前的报道，由CF₃SO₂Na、PPh₃和Cu^I盐生成的Cu^ISCF₃可以被PC2激发态氧化为Cu^I^ISCF₃。作者推测，比CuSCF₃具有更高氧化电位 (M^*/M^-) 的激发态光催化剂 (PC2-PC4) 可能通过SET氧化，形成基态 (Ir^II, M/M^-) ，基态 (Ir^II, M/M^-) 通过SET还原产生CF₃S自由基。这也可以解释为什么PC1完全没有预期的产物 (Figure 1a) 。为了进一步确定，作者对CuSCF₃进行了循环伏安实验，氧化过程的起始电位约为E_1/2 = 0.75 V vs SCE，低于激发态光催化剂 (PC2-PC4) 的氧化电位 (M^*/M^-) ；以及荧光猝灭实验，表明Cu^ISCF₃猝灭了受激光催化剂PC3。这表明当使用PC3等还原性光催化剂时，自由基链的启动可能是通过Cu^I还原猝灭其激发态。

了解了自由基引发问题，作者用CF₃SSCF₃取代CF₃SO₂Na/PPh₃得到目标产物，表明CF₃SSCF₃还参与了烯烃的第二次三氟甲基硫基化反应 (Scheme 2b-3) 。值得注意的是，在优化反应条件的过程中，出现了无法完全避免的三氟甲基副产物。在CF₃SO₂Na的循环伏安实验中，观察到一个氧化峰 (0.70 V vs SCE) ，因此CF₃SO₂Na氧化生成CF₃自由基似乎是不可避免的，从而会产生CF₃-SCF₃副产物。值得高兴的是，经过反应条件优化后，CF₃-SCF₃副产物的产率低于10% ( Figure 1b，Entry1) ，这并不影响主要的SCF₃-SCF₃产物。

基于上述实验结果和前人报道的工作，作者提出了PC8和PC3两种不同的光催化猝灭机制 (Scheme 3) 。最初，CF₃SO₂Na与PPh₃反应，通过两步脱氧还原得到亲电的CF₃S⁺物质CF₃SSCF₃。同时，可见光照射将Ir^III激发为Ir^III^*。当选择PC8 (Ir(ppy)₃) 作为引发剂时，从Ir^III^*与CF₃SSCF₃的SET生成CF₃S自由基和Ir^IV。接下来，CF₃S自由基与烯烃加成形成自由基中间体。随后，由CF₃SO₂Na、PPh₃和Cu^I生成的Cu^ISCF₃通过SET过程被Ir^IV(E_1/2 (M⁺/M) = +0.77 V vs SCE，高于Cu^ISCF₃的氧化电位) 氧化为Cu^IISCF₃，并再生Ir^III完成光氧化还原催化循环。然后自由基中间体与Cu^IISCF₃发生单电子氧化加成，形成Cu^I^II中间体。最后，Cu^I^II中间体的还原消除实现了第二次三氟甲硫基化反应，得到所需的双三氟甲硫基化产物并再生Cu^I。当选择PC3 (Ir[(pF-ppy)₂(bpy)]PF₆)作为引发剂时，主要区别在于自由基链是通过Cu^ISCF₃对Ir^III^*的初始还原猝灭而引发的。随后，通过基态Ir^II (M/M^-)对CF₃SSCF₃进行SET还原，生成CF₃S自由基。第二个三氟甲基硫基化过程类似于使用PC8从而获得最终产物。在这两种情况下，CF₃SSCF₃不仅经历SET过程生成CF₃S自由基，还参与了CuSCF₃的生成。

Scheme 3 Two proposed mechanism using different photocatalyst initiators.

接下来，作者将注意力转向不同结构的烯烃 (Table 1) 。除了羟基和氨基，具有不同电子性质的对位取代基苯乙烯以中等至良好的收率得到了所需的双三氟甲硫基化产物，(2a-2i, 2o-2w) 。具有2位或3位官能团的苯乙烯也表现良好 (2j-2n) 。在标准条件下，α-和β-取代的苯乙烯 (2q-2s) 以及2-乙烯基萘(2o)、9-乙烯基蒽 (2p) 和2-乙烯基呋喃 (2t) 的耐受性良好。然而，2-乙烯基吡啶不适用于该转化 (2x) 。为了扩大合成用途，作者还研究了非活性烯烃。通过条件筛选发现，PC8与CuOAc建立了比PC3/Cu(MeCN)₄PF₆更高效的催化体系，产率更高 (表S4和S5) 。含脂肪链烯烃、醚、羰基酯和不饱和酰胺被证明是这种转化的良好候选者 (2y-2ii) 。这种方法的一个局限性是没有从环烯烃如1-苯基-1-环己烯 (1jj) 和环烯 (1kk) 中检测到产物。最后在相同的条件下，炔的双三氟甲硫基化反应未能得到理想的产物。

Table 1 Substrate scope for the ditrifluoromethylthiolation of alkenes.

综上所述，作者通过脱氧还原和光氧化还原自由基过程，开发了一种新颖实用的烯烃与三氟甲烷磺酸钠的双三氟甲基硫基化反应，这是CF₃SO₂Na作为SCF₃自由基源的全新应用。在温和的反应条件下，这种方法可以很容易地获得各种相邻的三氟甲硫基化合物。机理研究表明，氧化性光催化剂和还原性光催化剂可以通过两种不同的机制引发自由基链。从更广泛的角度来看，这个研究将扩大CF₃SO₂Na在有机氟化学合成方法和药物研究中的应用。

论文近日发表在“Sci. China Chem.”上，南京理工大学化学与化工学院博士生陈方明和蒋绿齐副教授为论文的共同第一作者，刘杰博士后和易文斌教授为论文共同通讯作者，该工作得到了国家自然科学基金等项目的支持。

论文信息

Photocatalyzed ditrifluoromethylthiolation of alkenes with CF3SO2Na

Fangming Chen†, Lvqi Jiang†*, Chunyang Hu, Jie Liu* & Wenbin Yi*

Sci. China Chem., 2023, DOI: 10.1007/s11426-023-1781-6

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南京理工大学易文斌：三氟甲基亚磺酸钠在光催化介导下的烯烃双SCF3反应

光催化三氟甲基亚磺酸钠

光催化烯烃双三氟甲硫基化反应

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