兰州大学许鹏飞教授团队：不对称光催化新策略——有机小分子催化/光催化接力不对称催化—

可见光氧化还原催化在温和条件下主要通过单电子转移（SET）过程可实现传统方法难以企及的C-C和C-X键的构筑，在近些年来取得了极大的发展；使得其成为有机合成中一颗耀眼的新星，越来越受到合成化学家们的重视。而光催化中中间体活性较高、背景反应较强、副反应多等以及与不对称催化体系兼容性较差等弊端，使得不对称光催化中的立体选择性控制较为困难，因而发展不对称光催化具有很大挑战。通过文献梳理总结，可以将当前不对称光催化主要分为两种策略：即双催化策略和单一催化策略。双催化策略主要是通过光催化产生自由基，利用传统不对称催化（主要通过有机小分子催化、金属和配体催化以及酶催化）控制手性，通过协同策略实现不对称自由基反应，完成对映选择性光催化。单一催化模式主要包括：1、通过手性金属光催化剂自身既作为光催化剂同时又可实现手性控制如：手性八面体金属铑、铱光催化剂等；2、手性有机光催化剂，如Bach课题组发展的噻吨酮衍生的双功能有机光催化剂；3、通过底物与手性二级胺催化剂形成手性中间体：利用烯胺的富电子性质在光催化中做还原试剂；或通过亚胺的缺电子性质在光激发下作为氧化试剂产生自由基完成催化循环；也有少量利用手性催化剂与底物之间形成手性EDA络合物手段实现不对称光催化反应等。

图1：不对称光催化模式总结及反应新策略提出（来源：Science China Chemistry）

解决思路：尽管当前不对称光催化已经取得了相当大的成就与发展，但目前成熟的策略也存在一些不足，如：1、底物受限较大；2、活化模式单一；3、化学键构筑效率低；4、一次性手性中心构筑较少等问题。因而仍有必要探索和发展不对称光催化立体选择性的新策略，并扩大其在简洁高效地构建复杂目标骨架方面的应用。结合作者团队在有机小分子不对称催化串联反应、可见光氧化还原催化以及接力不对称串联反应等工作基础上。作者设想：能否在一锅法中发展有机小分子催化与光催化接力不对称串联反应，即利用手性诱导策略实现光催化中立体选择性控制，从而可以简洁高效构筑高立体选择性目标化合物。在该过程中，通过有机小分子催化过程实现手性控制，产生手性中间体，该中间体再进一步转化或直接作为自由基前体，同时也作为自由基受体在可见光催化条件下产生自由基，完成分子内自由基环化反应，完成有机小分子催化与光催化接力不对称接力串联反应，从而发展不对称光催化中新型手性控制策略与模式，为不对称光催化提供新型手性控制思路。

图2：反应设计（来源：Science China Chemistry）

不对称光催化新策略——有机小分子催化/光催化接力不对称催化——高效构筑稠多环邻氨基醇类化合物

近期，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室许鹏飞教授团队提出不对称光催化中立体选择性控制新思路，即利用手性诱导策略，通过有机小分子催化与光催化接力不对称催化串联反应实现了多环、多手性中心邻氨基醇类化合物的简洁高效构筑。

表1：反应条件初步筛选（来源：Science China Chemistry）

条件优化：基于前期工作的探索，作者选用邻氨基查尔酮衍生的底物1、苯并呋喃酮衍生的双亲电试剂2a作为起始原料，通过底物调整、有机小分子催化剂、溶剂、浓度、温度等条件筛选确定了最优不对称有机催化反应条件。随后，作者着手对有机小分子催化与光催化一锅法接力不对称串联反应的光催化反应部分进行优化。在最优有机串联反应条件下，当原料2a反应转化完毕后，向反应体系中加入光催化剂、(PhO)₂PO₂H、HEH，筛选出最优接力光催化串联反应条件。接下来作者进行了控制实验：在无光催化剂、无HEH、无光照时反应无法顺利进行；此外，当反应体系中不添加酸时，产率大幅降低至40%，同时立体选择性保持不变；综合以上实验结果说明：1、该过程为可见光催化历程；2、磷酸参与了中间体活化；3、HEH作为还原剂也通过氢键参与活化中间体完成催化循环。

表2：反应条件优化（来源：Science China Chemistry）

至此，许鹏飞教授课题组实现了首例一锅法中有机小分子催化与光催化接力不对称催化串联反应，利用手性诱导策略探索了不对称光催化中新型立体选择性控制模式，实现了多环、多手性中心氨基醇衍生物的简洁高效合成。

图3：反应底物普适性考察（来源：Science China Chemistry）

底物拓展：在确定了最优反应条件后，在标准反应条件下，对该策略底物普适性进行探索；实验结果证实该策略具有良好的底物适用范围，综合来看，无论是吸电子基团还是供电子基团均可很好兼容，以良好至较高的产率得到目标化合物，产物均具有优异的立体选择性。另外，杂环类亲电底物也可很好兼容，以中等至良好的产率，优异的立体选择性得到目标化合物。

图4：立体选择性转化探究（来源：Science China Chemistry）

立体选择性探究：为了探究该策略转化中立体选择性产生过程，作者做了如下控制实验：选用消旋与手性中间体，在标准光催化反应条件下通过添加或者不添加有机小分子催化剂，分别测得产物的dr与ee值，实验结果证实了手性源于不对称有机小分子催化，同时光催化中新形成的手性由生成的中间体手性诱导产生，有机小分子催化剂在光催化过程中不参与手性控制。

图5：机理探究（来源：Science China Chemistry）

机理探究：在标准反应条件下，作者通过加入TEMPO反应无法顺利发生；同时通过高分辨质谱检测到Ts自由基与不同受体之间的加成产物。综合考虑以上实验结果，作者认为该反应中：在可见光照射下还原性光催化剂经过单电子还原Ts保护的亚胺，脱除Ts自由基后，紧接着质子化得到末端亚胺产物。

图6：克级规模实验及Ts脱除实验（来源：Science China Chemistry）

后续转化：放大量实验证实该反应具有良好的实用性；后续衍生化可以高产率得到相应产物，同时立体选择性保持不变。

图7：可能的反应机理（来源：Science China Chemistry）

反应机理：基于实验结果并结合之前工作基础，作者提出了可能的接力串联反应机理：首先，底物1a与2a在双功能催化剂氢化奎宁方酸的作用下，通过氢键作用拉近两个底物之间的距离，1a先经过Si面进攻对2a进行不对成Michael加成得到手性中间体II，随后再由Si面进攻完成分子内串联环化得到高立体选择性的手性中间体A，同时释放出有机小分子催化剂参与循环。在光催化中，光催化剂经过光照达到激发态并被HEH还原得到还原性的光催化剂，手性中间体A在磷酸的协同作用下经过单电子转移过程被还原性光催化剂还原，离去Ts自由基，随后质子化得到N-负离子中间体C，中间体C攫取质子得到末端亚胺D；随后中间体D在还原性光催化体系中，在磷酸的协同作用下经历PCET过程将D中的酮羰基还原产生Ketyl自由基，自由基对亚胺加成得到F，F经过HAT过程从HEH中攫取H原子得到最终环化产物。同时，光催化剂氧化得到4而自身被还原得到还原态的光催化剂参与催化循环，5中质子被攫取得到6完成催化循环。

总结：综上所述，许鹏飞教授课题组成功完成了首例一锅法实现手性双功能催化与光催化接力不对称催化串联反应，以良好的产率、优异的立体选择性实现了多环、五个连续手性中心（两个氧杂季碳手性中心；一个氮杂季碳手性中心）苯并呋喃氨基醇衍生物的简洁高效构筑。首次提出有机小分子催化与光催化接力不对称催化串联反应实现不对称光催化中立体选择性控制，并利用该策略成功实现有机小分子催化与可见光催化有机结合，探索了光催化中新型手性控制策略与模式，发掘了不对称合成复杂化合物的简洁高效合成方法，提高了官能团与化学键的转化效率，证明了该催化模式具有的强大潜力，为不对称光催化提供了新型立体选择性控制思路与方向，这将有助于催化串联反应的进一步发展和壮大。该研究得到国家自然科学基金、甘肃省重大专项、以及教育部“111”计划项目的大力支持；相关研究成果发表在Science China Chemistry上。兰州大学张加露博士与博士研究生何文博为该论文的共同第一作者，许鹏飞教授为本文通讯作者。

课题组介绍

许鹏飞教授课题组长期致力于有机合成与催化研究，以复杂手性生物活性分子核心结构为导向，基于光催化、有机小分子催化探索高效、简便的有机合成新方法。提出了“有机小分子接力串联催化”和“超分子亚胺离子催化”两种催化反应新模式，发展了数十种新的催化反应。在Acc. Chem. Res.、Chem. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、CCS Chem.、Green Chem.、ACS Catal.、Chem. Sci.等刊物上发表SCI论文269篇。许鹏飞教授课题组还致力于高效表面功能分子的合成与应用，在选矿药剂与动物疫苗佐剂中发挥了重要作用。

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兰州大学许鹏飞教授团队：不对称光催化新策略——有机小分子催化/光催化接力不对称催化——高效构筑稠多环邻氨基醇类化合物

光催化接力不对称催化

光催化合成稠多环邻氨基醇类化合物

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