JACS：含季碳中心β-氨基酸酯的光化学合成新方法-上海善施科技

最近，美国西北大学（Northwestern University）Karl A. Scheidt课题组报道了NHC和光催化剂联合催化的光促烯烃氨羧基化反应，可以实现多种含季碳中心β-氨基酸酯的高效合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c09875）。在该反应中，酰亚胺发生去质子化和单电子氧化生成氮中心自由基，然后和偕二取代烯烃发生区域选择性加成，生成三级碳自由基，再和稳定的原位生成azolium型自由基发生自由基偶联，构建起季碳中心，得到β-氨基酸酯。

背景介绍（Figure 1）：

β-氨基酸是生物活性分子和天然产物中存在的一类特殊化学片段，能够转化成γ-氨基醇、β-内酰胺等重要片段，因此吸引着众多合成化学家的注意力（Figure 1A）。此外，有报道证明，β-氨基酸和肽结合，能改善肽的稳定性和生物活性。根据取代基不同，β-氨基酸可被分为β³-、β²-、β^2,3-、β^3,3-和β^2,2-氨基酸。β^2,2-氨基酸的ɑ-位含季碳立体中心，是其中最难合成的一类。β-氨基酸的经典合成方法包括：Mannich反应、含氮亲核试剂的共轭加成、β-氨基-ɑ,β-不饱和化合物的加氢还原、α-氨基酸的Arndt−Eistert同系化。Mannich反应是其中研究最多的合成方法，包括最近报道的基于手性磷酸或NHC催化剂的对映选择性合成方法。然而，这些方法中的大多数得到的是β³-、β²-、β^2,3-型氨基酸。发展出能够合成β^2,2-氨基酸的通用合成方法仍然极具挑战性。

光化学催化已成为一种重要的有机合成策略，可以将传统双电子化学无法断裂的键断裂。最近发展出的光化学方法能够获取氮中心自由基（NCRs），有助于发展出含氮化合物的光化学合成方法。但是，相比碳中心自由基，获取NCRs的方法仍然有限。已报道的光化学方法是利用质子耦合电子转移PCET（Knowles组报道）、ɑ-剪切（Knowles组报道）、SET（Studer和Leonori组报道）、三线态能量转移EnT（Glorius组报道）等策略，将NCR前体N-X化合物转化成NCRs（Figure 1B）。然而，使用无机碱将简单的酰亚胺转化成NCR并用于含氮化合物制备，目前还尚未有报道。除了能用于NCRs的获取，光化学方法还能应用于C-C键的构建。基于NHC的自由基中间体能够有效促进自由基偶联，有助于构建新的C-C键。基于此，Karl A. Scheidt课题组计划利用NHC/光催化剂双催化体系，经酰亚胺前体生成NCRs，并和焦碳酸二乙酯和苯乙烯化合物发生偶联，生成β^2,2-氨基酸酯（Figure 1C）。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选研究（Table 1）：

作者首先以 N-Boc-苯甲酰胺（1a）为酰亚胺底物、焦碳酸二乙酯（2a）为羧基源、α-甲基苯乙烯（3a）为烯烃底物开展反应可行性研究。如Table 1所示，通过对NHC催化剂Az、光催化剂PC、碱、溶剂等影响因素进行细致优化，得出如entry 1和entry 6所示最优反应条件：Az-1/PC-1作催化剂、碳酸钾或碳酸铯作碱、乙腈作溶剂、blue LEDs作光源，反应能以99%的高产率得到β^2,2-氨基酸酯4a。控制实验显示（entries 11-14 in Table 1），NHC催化剂、光催化剂、光照和碱对此反应至关重要缺一不可。此外，氧气和水会显著降低反应产率，温度和光源距离也会降低反应产率。

（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展和应用（Table 2）：

基于Table 1优化出的反应条件，作者接着开展底物拓展研究。研究结果显示，两种焦碳酸二酯2、多种芳基烯烃底物3和酰亚胺底物1都兼容该反应，能以可观产率得到对应产物4a-4z、4aa-4ab（Table 2）。所拓展的底物包括：1）焦碳酸二乙酯和焦碳酸二异丙酯；2）苯乙烯，带供电子或吸电子基团的α-甲基苯乙烯，α-位带乙基、正丁基、乙酰氧基的苯乙烯，双环类苯乙烯，带萘基、吡啶基的α-甲基芳乙烯，二芳基乙烯，1,3-二烯烃，1-苯丙烯等烯烃底物；3）带多种酰基基团的酰亚胺底物，包括药物分子ataluren、probenecid。此外，4a可通过肼还原选择性脱去Bz，得到β-氨基酸酯5，也可通过氢化铝锂还原，得到γ-氨基醇6，提高了该反应应用价值。

（Table 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应机理研究（Scheme 1）：

最后，作者探索了该反应的可行性反应机理。首先，Table 1中的控制实验显示，NHC催化剂、光催化剂、光照和碱对反应至关重要缺一不可（entries 11-14 in Table 1）。其次，TEMPO自由基捕捉实验显示，反应是通过自由基机理发生反应（Scheme 1A）。此外，循环伏安法研究证实，1a和K₂CO₃反应生成的酰亚胺负离子中间体I的氧化电势E_ox比1a更低，因此中间体I更易被氧化（pp S28−S30 in SI）。最后，利用Stern−Volmer荧光淬灭实验，作者发现中间体IV最易被淬灭（比率最大），因此可能经历氧化淬灭机理；酰亚胺1a和1a/K₂CO₃反应物I有较小的淬灭比值，因此也不能排除还原淬灭途径。2a和3a底物则无法淬灭，因此反应不会由2a或3a先生成自由基。

基于这些探索实验，结合已报道研究工作，作者提出了如Scheme 1C所示可行性反应机理：NHC催化剂和焦碳酸二乙酯2a发生去质子化/亲核加成反应，生成中间体IV；IV被激发态光催化剂还原（SET），生成自由基V；同时，酰亚胺底物1和碱所生成的酰亚胺负离子I，可被氧化成氮中心自由基II；II会被烯烃3快速捕获，生成苄基自由基III；自由基III和V可发生自由基偶联，生成中间体VI；VI裂解生成β^2,2-氨基酸酯4，并再生NHC催化剂，完成这个循环。

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总之，Karl A. Scheidt课题组以苯乙烯、酰亚胺、焦碳酸二乙酯三种化合物为原料，实现β^2,2-氨基酸酯的温和模块化光化学合成。该研究工作利用了分子间氮中心自由基接力策略，并首次将NHC/光催化剂体系应用于羧基化合物的合成。

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JACS：含季碳中心β-氨基酸酯的光化学合成新方法

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