反应方法学:基于噻蒽鎓盐光催化自由基历程的BCP醚类衍生物合成
BCP结构是近年来热门的药物设计砌块之一,作为苯环的非经典电子等排体,其富sp3杂化的特征是调节化合物相关属性理想的砌块,然而由于其特殊的结构以及化学特性,使其的衍生化经常会遇到一些难题,例如醚类BCP的合成。
BCP醚类的衍生化通常有两种方式:一种是以BCP醇类底物与亲电试剂发生O-烷基化反应,但由于叔醇类的亲核活性较低,因此需要与活泼的亲电试剂在比较强的条件下进行。另外一种则是以BCP作为亲电试剂,但BCP碳正离子不稳定(开环能垒:19 kcal/mol),因此很难得到目标产物。
相比BCP碳正离子,BCP自由基的开环能垒更高(26 kcal/mol),鉴于上述两种策略的缺陷,以BCP自由基中间体与亲核试剂(醇类)经过渡金属介导的偶联反应就成了值得探索的方向,Tobias Ritter通过噻蒽鎓盐(thianthrenium)前体在光催化条件下生成BCP自由基,然后与醇类底物经金属催化偶联,顺利得到BCP醚类衍生物,该反应底物适用性广,为BCP结构在药物设计中的应用开拓了一种新的方法。
噻蒽鎓盐是合成化学中非常常用的活化基团,Tobias Ritter早期曾报道过稳定BCP噻蒽鎓盐类化合物的合成,并成功实现了与酚类、唑类等底物的成键反应,在此基础上对相关条件进一步优化后,顺利实现了BCP塞恩鎓盐与醇类的成醚反应。
大致的反应机理如图五所示,BCP噻蒽鎓盐底物1b在光照作用下经还原历程得到BCP自由基,然后与二价铜烷氧配合物形成自由基复合物,然后经还原消除得到目标产物1。
在得到最佳反应条件后,对醇类的底物适应性范围进行了探索。对于伯醇类底物,选择Cu(acac)2为催化剂,对于仲醇以及叔醇类底物,则适用Cu(TMHD)。多数底物就能以比较理想的收率得到目标产物,即使是叔醇类化合物18。虽然是自由基历程反应,但烯类底物如28、4等让然能够得到相应的产物。
总结
醚键是药物中高频的成键类型,经典的O-烷基化策略在BCP醚类衍生物的合成上存在较大的局限性,通过BCP噻蒽鎓盐底物在光照条件下生成BCP自由基,然后在铜的催化下实现不同结构类型的BCP醚类合成,为BCP结构在药物设计中的应用开拓了一种新的方法。
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