浙江工业大学金灿：水中的光化学—脂肪族羧酸脱羧卤代-上海善施科技

脂肪族卤代烃类化合物在化工、医药、材料等领域都有着广泛的应用，这类化合物因其潜在的开发价值以及已经被熟知的药理活性而一直是科研人员的研究重点。同时，脂肪族羧酸因其具有化学性质稳定、无毒、易于从天然产物获取的特点，已成为应用最广泛的化学原料和合成中间体之一。早在上世纪，Hunsdiecker、 Kochi、 Barton等人就完成了脱羧卤代反应的开创性工作，但是其剧烈的反应条件以及使用有毒的金属会对环境造成一定程度的污染。近年来，光催化因其绿色可持续而成为了有机合成领域的热点，以羧酸为起始原料，在光照下制备卤代烃的方法获得了广泛的发展。2016年，Glorius小组报道了在蓝光照射下，利用金属铱类光敏剂将羧酸转化为相应的卤代烃。2022年，MacMillan团队以铜类化合物为LMCT试剂，实现了芳香族羧酸的脱羧卤代。虽然相关研究已经取得一定进展，但过量氧化剂的使用以及苛刻的反应条件仍不可避免，因此寻找一种更加绿色高效的方法来合成脂肪族卤代烃类化合物对于发现更多活性药物具有重要的意义。基于对光催化领域的持续研究，浙江工业大学金灿教授课题组成功将光和水这两种绿色清洁能源进行结合，实现了水溶液中的光诱导LMCT脂肪族羧酸脱羧卤代反应（图1）。

图1 脱羧卤代反应的发展

首先，作者选用3-邻苯二甲酰亚胺丙酸作为模板底物筛选最佳反应条件。结果表明，在空气氛围下，以水为溶剂，t-BuONa作添加剂，以100 W 蓝光灯照射反应12 h，目标产物收率最高，可达82%（图2）。值得注意的是，该反应在氮气氛围下无法进行，表明氧气可能对该反应具有重要的作用。

图2 反应条件筛选

随后，在最优反应条件的基础上，首先对脱羧溴代适用范围进行了探究。结果表明，无论是伯酸、仲酸、叔酸还是含有脂肪族羧基的药物分子以及天然产物均具有良好的耐受性。在考察了脱羧溴代的适用范围后，接下来进一步探索脱羧碘代以及脱羧氯代反应的底物适用范围。值得注意的是，通过更换不同的卤代试剂，该方案同样适用于各种类型的脂肪族羧酸实现脱羧碘代和脱羧氯代（图3）。

图3 底物拓展

该反应具有广泛的底物兼容性，适用于药物分子以及天然产物的衍生化、克级制备以及医药中间体的制备。值得一提的是，抗精神疾病药物Haloperidol、Azaperone的中间体均可通过该反应直接制备（图4）。

图4反应拓展性

作者还对反应机理进行了详细研究（图5），设计了一系列的自由基捕捉实验，向模板反应添加自由基捕捉剂2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT），观察到反应被完全抑制。随后将自由基捕捉剂替换为2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO），该反应同样被完全抑制。此外，通过ESI-MS检测反应液，TEMPO与烷基自由基的偶联产物被成功捕捉，说明该反应是自由基历程，且反应过程中有烷基自由基生成。同时，控制实验表明该反应在黑暗中无法进行，且在氮气氛围下，具有强氧化性的氯代试剂TCCA无法参与铈催化剂的氧化还原循环。

图5 自由基捕捉实验

为了验证铈催化剂与烷基羧酸之间的配体-金属电荷转移过程，对该反应进行紫外-可见光吸收实验。随着光照时间不断增加，可以观察到Ce^IV(λmax≈380 nm)的特征吸收峰强度迅速降低，Ce^III (λ_max≈330 nm)的吸光度逐渐增加，说明在羧酸存在下，Ce^IV在逐渐增加光照时间后迅速还原为Ce^III。该反应电子顺磁共振实验表明，向反应体系中加入5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氮氧化物（DMPO）来捕捉超氧自由基O₂^-• (g = 2.0069)，经过30分钟光照后检测到O₂^-•的信号。最后，淀粉-碘化钾实验表明，H₂O₂可能为该反应的副产物。（图6）

图6 机理探究

在上述的机理验证实验结果和前人研究的基础上，作者提出了该反应可能的机理（图7）。首先，脂肪族羧酸在碱的作用下生成羧酸根阴离子，随后与Ce^III配位生成配合物A；在光照下，氧气将配合物A氧化为配合物B，同时产生超氧自由基O₂^-•；配合物B在光照下经过配体到金属的电荷转移过程（LMCT）生成羧基自由基，同时四价铈被还原为三价铈；产生的羧基自由基原位脱羧后生成相应的烷基自由基与卤代试剂作用后得到最终产物。

图7 反应机理

论文信息

Photo-triggered Halodecarboxylation of Aliphatic Carboxylic Acids via Cerium-Mediated ligand-to-metal-charge-transfer in water

Yan Xu, Panyi Huang, Yu Jiang, Chun Lv, Peixuan Li, Jiayang Wang, Bin Sun*, Can Jin*

Green Chemistry, 2023, DOI: 10.1039/D3GC02063K

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浙江工业大学金灿：水中的光化学—脂肪族羧酸脱羧卤代

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