ACS Catal：光催化N-酰胺的α-三氟甲硫基化-上海善施科技

在有机氟化学中，新兴的氟化基团因其独特的物理化学性质，已逐渐成为经典氟原子和三氟甲基的替代品。其中，三氟甲硫基的吸电子特性和高亲脂性使其成为一种高附加值的氟化残基。因此，利用新颖有效的合成策略，将三氟甲硫基引入重要的小分子和杂环化合物中是一项重大挑战。此外，N-酰胺的α-官能化为温和反应条件下C-H官能化提供了一种有趣的思路（Scheme1）。奇怪的是，尽管人们对三氟甲硫基分子非常感兴趣，但将这种新兴氟化基团 SCF₃引入酰胺中的方法仍然是未知的。鉴于这种方法的缺失，并且根据作者在温和反应条件下引入 SCF₃ 基团的研究计划，法国鲁昂大学Tatiana Besset课题组在可见光照射下使用光催化剂4CzIPN，以Munavali试剂I作为SCF₃源，成功实现对N-酰胺的α-三氟甲硫基化。

Scheme 1. C–H Functionalization of Amide Derivatives by Photocatalysis

（图片来源：ACS Catal.）

研究初始，作者选择 N-甲基苯甲酰胺1a作为模型底物， Munavali试剂I作为SCF₃源。经过一系列初步研究，作者筛选出最优条件：CH₃CN中，以4CzIPN（2.5 mol%）为光催化剂，使用2当量的试剂I，450 nm LED照射16 小时，便可得到三氟甲硫化产物2a（收率为68%）。

（图片来源：ACS Catal.）

在现有的最优条件下，作者测试了C(sp³)-H 键三氟甲硫基化反应的底物适用范围（Scheme 2）。实验结果显示该反应条件能够耐受多种官能团和取代基，例如酯或氰基、甲基和三氟甲基。

Scheme 2. Substrate Scope of Photocatalytic C(sp³)–SCF₃ Bond Formation

（图片来源：ACS Catal.）

接下来，为推测出合理的反应路径，作者进行了机理研究和控制实验。首先，通过监测前3小时产物2x的生成来研究反应动力学（Figure 1a）。前60分钟内没有检测到任何产物，同时观察到三氟甲基二硫醚（F₃CS-SCF₃）II的形成，与试剂I的减少保持一致。此外，II的浓度随着体系中产物2浓度的增加而降低。这说明二硫化物（F₃CS-SCF₃）可能参与转化。反应2小时后2x的产率略有下降，表明产物在反应条件下可能发生降解。为了证明这一假设，Figure 1b说明产物2x经475-480 nm照射会发生分解。

Figure 1. (a) Kinetic study of the trifluoromethylthiolation of 1x. (b) Decomposition of 2x upon irradiation.（图片来源：ACS Catal.）

随后，为了进一步了解这种转变的机理，作者进行了一系列实验。Figure 2a证明激发态光催化剂优先被I猝灭。I（Phth-SCF₃）在−1.18 V vs SCE 处出现了不可逆的还原峰（Figure 2b）。考虑到光催化剂4CzIPN的氧化还原特性（E_1/2(4CzIPN^•+/4CzIPN*) = -1.04 V vs SCE），作者猜测反应过程中可能存在氧化猝灭路径。作者通过循环伏安图谱观察到N-甲基苯甲酰胺的氧化电位为+2.41 V vs SCE （Figure 2c），高于光催化剂氧化态的电位（E_1/2(4CzIPN^•+/4CzIPN) = +1.52 V vs SCE），因此不可能被光催化剂氧化。因此，作者推断N-甲基苯甲酰胺的氧化可能涉及质子耦合电子转移（PCET）过程。Figure 2中出现+1.43 V vs SCE的不可逆氧化峰，证明了邻苯二甲酰亚胺钾盐会影响酰胺的氧化电位。这一结果有力地支持了苯甲酰胺1a氧化的质子耦合电子转移过程。平行动力学同位素效应（KIE）实验进一步支持了酰胺氧化PCET过程的合理性（Figure 2d）。开/关实验说明反应需要光照。自由基清除剂存在下的实验结果表明试剂I和N-甲基苯甲酰胺1a的两个自由基都有可能参与反应（Figure 2e）。Figure 2f的结果证明了(SCF₃)₂ 二聚体在反应中的关键作用及其作为SCF₃活性来源的作用。

根据以上的机理分析，作者合理推测出三氟甲硫基化反应的机理（Figure 3）。首先，光催化剂被蓝光激发，SCF₃源I发生单电子转移（SET）生成^•SCF₃自由基，该自由基迅速结合得到相应的二聚体II以及邻苯二甲酰亚胺阴离子。然后，4CzIPN^•+在邻苯二甲酰亚胺阴离子存在下与酰胺1a反应，发生PCET过程，经1,2-H转移后形成α-酰胺基自由基III。最后，自由基III被二聚体II捕获，形成三氟甲硫基化产物2a与^•SCF₃自由基。

Figure 3. Proposed mechanism of photocatalytic trifluoromethylthiolation of N-methylbenzamide 1a via a PCET process.（图片来源：ACS Catal.）

总之，作者使用Munavalli试剂对N-酰胺进行光化学三氟甲硫基化反应。使用这个策略，可以高效得到各种三氟甲硫基化分子。这种不含过渡金属和添加剂的方法为新型化合物的合成开辟了一条独特的路径，进一步扩大了三氟甲硫基化合物的化学空间。机理研究能够确定不同原料在反应中的关键作用，同时明晰了PCET过程的发生。作者相信这种提供新型氟化片段的反应会有更广泛的应用前景。

文章信息：

Photocatalytic α-Trifluoromethylthiolation of N-Acyl Amines

Floriane Doche, Thomas Poisson, and Tatiana Besset*

ACS Catal. DOI：10.1021/acscatal.3c03249

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