JACS：光电催化实现廉价三氟乙酸对芳烃的三氟甲基化-上海善施科技

含氟基团由于其独特的物理化学性质在药物分子中有着独特的作用。近日，新加坡国立大学吴杰和林彦玮课题组合作报道了使用便宜易得的三氟乙酸作为三氟甲基源，以光电催化的方式在没有催化剂和氧化剂的条件下实现了芳烃的三氟甲基化反应。作者通过机理研究证明了该反应的活性物种为三氟甲基自由基，且来源于三氟乙酸根的氧化脱羧。作者通过光电流响应实验证明了在光照条件下，三氟乙酸负离子可以加快在阳极上的氧化速度，从而提高反应的选择性。这种光诱导的化学选择性的改善可能是由于在石墨的阳极氧化反应中形成了对光照射有反应的带隙，从而进一步促进电子-空穴对的生成。

该团队首先从苯出发，使用2.0当量的三氟乙酸作为三氟甲基化试剂，改变不同的反应条件（电极类型、光照条件、可见光波长、温度、电流大小），最后得出结论，在乙腈为溶剂下，n-Bu₄NBF₄作为电解质，石墨板作为阳极、铂板作为阴极，恒电流为5 mA，在室温下以390 nm LED灯光进行照射，可以得到74%产率三氟甲基苯（图1）。该团队同时也发现在无光照的条件下，酯化产物4a占有很大的比例（33%），关于光照造成的选择性差异的原因，该团队在机理学习方面也给出了很好的解释。

图1. 三氟乙酸对苯环的三氟甲基化反应

在最优条件下，该团队尝试了三氟乙酸（TFA）对一系列取代的芳环、芳杂环、天然产物以及芳烃的衍生物进行了测试（图2）。实验结果表明，各类单取代的苯环（包括卤素、酮、酯基、二氟甲基、氰基、频那醇硼酸酯基、磺酰基、磷酸基团），均得到了很好的产率。此外，带有吸电基的双取代和位阻更大的三取代的苯环也有着不错的产率。取代的芳杂环化合物（吡啶、噻吩）同样也很好的适应于该反应条件，以较高的收率得到对应的三氟甲基化产物。其中值得注意的是，光电催化三氟甲基化反应同样也应用于天然产物（来曲唑、咖啡因等）和芳烃的衍生物（L-薄荷醇、DL-苏糖醇等）的修饰。三氟乙酸由于其来源广泛且便宜易得被认为是理想的三氟甲基化试剂，该方法的实现给工业三氟甲基化反应带来了新方向，所以该团队进行了大量反应。最后成功的将该光电化学下的三氟甲基化反应扩大到了50 mmol的规模，以77%的产率分离出了10 g的产物，凸显了该方法在工业化学领域中的实际适用性。

图2. 芳杂环底物范围和大量反应

除此以外，作者还探究了其他全氟乙酸 (Rf = C₂H₅, C₃F₇, C₄F₉, C₅F₁₁, C₆F₁₃, etc.) 和二氟乙酸的应用（图3）。实验结果表明，多氟乙酸以及二氟乙酸都可以以较高的收率得到目标化合物。该反应的实现不仅扩大了合成范围，还推进了药物化学中全氟烷基和二氟烷基化合物未来发展的前景。

图3.氟烷基羧酸的底物范围

该团队在机理方面也进行了大量的研究。首先，使用自由基捕获试剂成功捕获到三氟甲基自由基；其次，用质谱仪也检测到了副产物二氧化碳和氢气；通过比较光照和非光照条件下反应底物的氧化电势，也进一步排除了因光照影响氧化电势进一步影响选择性的猜想。该团队通过光电流实验进一步解释了反应选择性的可能原因，在光照条件下，三氟乙酸负离子可以加快在阳极上的氧化速度，从而提高反应的选择性。这种光诱导的化学选择性的改善可能是由于在石墨的阳极氧化反应中形成了对光照射有反应的带隙，从而进一步促进电子-空穴对的生成。在以上机理学习的基础上，提出了对应的反应机理（图4e）。

图4. 机理学习和反应机理

综上，新加坡国立大学吴杰教授和林彦玮教授团队报道了光电催化实现廉价三氟乙酸对芳（杂）环的选择性三氟甲基化反应，并且对反应的机制进行了详细的探究。该团队创造的这种新的光电结合用于有机转化的方法有着很好的发展前景。

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JACS：光电催化实现廉价三氟乙酸对芳烃的三氟甲基化

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