大连化物所陈庆安课题组 Chem Catal.：可见光诱导催化卤代吡啶构建三环氮杂芳烃-上海善施科技

吡啶、喹啉化合物及其衍生物组成了一个巨大的药物市场。基于吡啶与喹啉结构的类似性，经由吡啶合成喹啉是一个可行的路径。然而，大多数喹啉合成方法是从芳香环而不是吡啶开始。最近，中科院大连化学物理研究所陈庆安研究员课题组发展了一种可见光诱导的催化构建三环喹啉或四氢喹啉化合物的方法（Chem Catal. 2023, 3, 100793 DOI：10.1016/j.checat.2023.100793）。

可见光诱导催化卤代吡啶构建三环氮杂芳烃

吡啶和喹啉作为两种重要的杂环化合物，在有机合成、催化、天然产物、医药、材料中发挥着重要作用。2022年零售额前200的小分子药物中，吡啶、喹啉及其衍生物Trikafta、Ibrance、Rexulti和Lenvima等贡献了超过750亿美元（图 1A）。鉴于氮杂环的丰富性和重要性，直接从吡啶构建喹啉非常有意义。且从它们的化学结构来看，应该很容易实现这样的思路。但由吡啶合成喹啉的相关报道却是非常有限。2002年，Takahashi课题组报道了化学计量的环戊二烯锆与双卤代取代吡啶合成喹啉的金属偶联反应（图1B）。并且，过量CuCl、n-BuLi的使用进一步限制了其应用范围。2011年，李兴伟教授课题组报道了在 120°C下Rh催化吡啶氧化环化合成喹啉的方法（图1C）。该策略涉及C-H活化和环化过程，这需要辅助的导向基团的协助，并且需要使用当量的二价铜氧化剂。考虑到上述使用的起始材料并不容易，并且金属催化含氮杂环反应中可能存在一些配位性的问题。因此发展一种新的调控策略来由吡啶构建喹啉非常重要。

过去十年见证了光催化在自由基串联反应的发展。光催化吡啶官能团化及脱芳构化转化也是有机合成领域最热门的方向之一。Stephenson, Jui, Weaver和其他课题组报道了从卤代杂芳烃出发通过光催化剂的还原淬灭生成杂芳基自由基的方法。烯烃/炔烃的氢芳基化可以通过这些方案实现。受到这些先例的启发，以及课题组对光催化的兴趣，陈庆安团队设想并实现了可见光诱导直接从卤代吡啶构建喹啉的方法（图1D）。通过光催化活化，可以在酸性环境下产生吡啶基自由基。与二炔/二烯的进一步自由基级联可以产生乙烯基自由基/烷基自由基，其将与吡啶形成C-C键并最终氧化芳构化的到目标产物。该策略具有氧化还原中性、温和条件、C3自由基环化和氮杂芳烃构建等特点。它为传统喹啉合成的方法提供了重要的补充。

图1. 代表性吡啶/喹啉类化合物以及吡啶合成喹啉的策略（图片来源：Chem Catal.）

研究团队以卤代吡啶，二炔/二烯为底物进行了条件优化，并且最终得到了最佳的条件。在得到最佳条件后对底物的普适性进行了考察（图2、3和4）。对于各类富电子取代基的卤代吡啶都能兼容，2,4位溴代吡啶及3位碘代吡啶可以得到中等及以上的收率。值得一提的是，该反应对于卤代吡啶酮也能够适用。

研究团队也进一步对二炔和二烯的底物进行了考察，对于较多的二炔均能适用，并且较多的产物结构经由了单晶衍射确认了绝对构型。对于二烯的底物也可以以中等及以上的收率得到产物。

图2. 卤代吡啶及卤代吡啶酮类底物考察表。（图片来源：Chem Catal.）

图3. 二炔类底物考察表。（图片来源：Chem Catal.）

图4. 二烯类底物考察表。（图片来源：Chem Catal.）

图5. 机理实验。（图片来源：Chem Catal.）

紧接着，作者继续进行机理实验的探究。开关灯实验证明了反应光照的必要性（图5A）。荧光淬灭实验中，二炔底物对光催化剂基本没有淬灭效果，而酸化后的溴代吡啶可以显著地淬灭光催化剂，证实了酸在其中发挥的作用（图5B）。同时，在实验中发现产物有较强的荧光现象，作者进行了紫外可见光吸收谱测试，酸化后的溴代吡啶对蓝光区的吸收显著增强，并且会对催化量的光催化剂的吸收区产生影响（图5C）。据此，作者考虑产物对反应的抑制试验。通过在初始的反应中添加不同量的产物，产率的抑制效果会与添加量呈现线性关系，因此也说明了该反应产物对于反应速率的抑制作用（图5D）。接着，自由基捕获实验中，加入TEMPO或者BHT均能抑制反应的活性，同时能够捕获到BHT与吡啶的偶联产物，也进一步说明反应由溴代吡啶活化产生自由基而启动的（图5E）。循环伏安实验证实了在三氟乙醇的溶剂体系下，加入三氟乙酸能够显著地降低溴吡啶的还原电位的数值（-2.14 V到-1.18 V），从而使吡啶被活化，进而被激发态的光催化剂还原（图5F）。基于以上机理实验，作者提出了如下机理。

图6. 光催化循环机理图。（图片来源：Chem Catal.）

图7. 放大量实验及产物转化。（图片来源：Chem Catal.）

在对反应机理理解的基础上，对该策略进行进一步的拓展与延伸。放大量实验及转化应用实验证实了该方法的适用性（图7）。可以用于合成一系列的喹啉，四氢喹啉等三环化合物。

综上所述，陈庆安研究团队开发了一种在光催化下从卤代吡啶构建喹啉的方案。利用对称和非对称的二炔或二烯可用于选择性捕获生成的吡啶基以形成稠合环。该策略具有氧化还原中性、条件温和以及吡啶C3自由基环化的特点。通过该策略可以获得几种三环氮杂芳烃，包括喹啉、异喹啉和5,6,7,8-四氢喹啉。放大反应和转化进一步证明了该方案的合成效用。

该工作近期发表在《化学催化》上（Chem Catal. 2023, 3, 100793；DOI: 10.1016/j.checat.2023.100793），中科院大连化物所博士研究生何固城为第一作者，陈庆安研究员及郭诗宇博士为通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金会的大力资助。

声明：本文仅用于学术文章转载分享，不做盈利使用，如有侵权，请及时联系小编删除。

大连化物所陈庆安课题组 Chem Catal.：可见光诱导催化卤代吡啶构建三环氮杂芳烃

可见光诱导催化卤代吡啶

可见光催化合成三环氮杂芳烃

上海善施科技有限公司