常州大学陈铭课题组:光致钯催化区域与化学选择性初级烷基溴的消去:合成未活化末端烯烃的温和途径

摘要:总之,作者成功地开发了一种配体控制的烷基溴的区域选择性和化学选择性消除方法。该方法具有操作简单、反应条件温和、对不同底物适用广泛、对不同官能团的耐受性强等优点。催化策略使在所需的位置有特定的消除,导致突出的选择性。

期刊名:Organic letters

DOI:10.1021/acs.orglett.3c02980

      烯烃是生物活性分子和天然产物中最普遍的官能团之一。它们在各个领域得到了广泛的应用,包括制药工业、材料科学、农业化学和食品工业。由于烯烃的活性碳−碳双键,烯烃在有机转化中作为进一步功能化的特别有用的构件和前体。最近,烯烃的双功能化已经成为一种强大而直接的策略,允许将两个不同的基序并入双键来构建复杂的有机结构。因此,烯烃的制备选择性,特别是非活化的末端烯烃,已成为有机化学合成的一个有吸引力的研究领域。传统上,有机化学发展了许多烯烃合成方法,包括醇脱水、卤化氢消除、Wittig反应、烯烃复分解、Heck反应等。烷基卤化物在有机合成中是稳定、容易获得、成本有效的起始材料,这使得它们在通过碱促进消除反应合成烯烃时备受追捧。然而,由于使用强碱,反应条件恶劣,高温高,可能导致有限的官能团耐受性和不希望的烯烃异构化。此外,根据扎伊采夫的规则,在热力学上更稳定的内部烯烃通常是超过末端烯烃的主要产物。尽管存在这些缺点,在烯烃合成中经常遇到脱卤反应,这需要开发更温和的条件来推进这一领域。

近年来,过渡金属催化消除反应取得了显著的进展,为在较温和的条件下合成烯烃提供了很有前途的替代方法。2008年,Oshima等人引入了一种方法,利用CoCl2/IMesHCl与格式试剂(Me2PhSiCH2−MgCl)将烷基溴以良好的产量转化为烯烃。然而,与传统的强碱基促进消除类似,使用格式试剂导致官能团耐受性和化学选择性较差。2012年,Fu等人使用精密的Pd[P(t-Bu)2Me]2催化剂(方案1a)实现烷基溴脱氢卤生成末端烯烃。相反,Fu等人的方法避免了化学计量格氏试剂的消耗,但在选择性和使用不易获得的钯催化剂方面仍存在一些缺陷。最近,一种温和、环保、可持续的光催化方法被开发出来,用于烷基卤化物的转化。在这种情况下,钴催化已经成为一种强大而多功能的烯烃构建策略。2021年,Leonori等人报道了通过结合卤代原子转移(XAT)和钴催化成功实现E2型消除值得注意的是,该策略被发现适用于一、二级和叔烷基卤化物,从而证明了其多功能性和广泛范围。此外,激发态钯光催化在选择性促进远程去饱和反应表现出了特殊的催化性能。Gevorgyan等人成功开发了一种光诱导Pd催化的脂肪族醇和胺的远程去饱和(方案1c)。在这些转化过程中,烷基或芳基碘化物与Pd (0)配合物在可见光照射下反应形成关键的杂化烷基或芳基Pd-自由基中间体。这一过程促进了在未激活的C(sp3−H位点上的1,n-HAT(n = 5,6,7)。最近,作者课题组报道了利用钯催化光诱导酰胺去饱和,这涉及到杂化芳基或烷基Pd自由基的分子内1,5-HAT。虽然这种策略与芳基碘化物具有良好的相容性,但初级烷基溴基底物在1,5-HAT中遇到效率低的挑战,导致形成两种混合产物,包括ipso消除产物和迁移消除产物。从那时起,作者致力于努力提高反应的选择性,以实现单一的消除产物。考虑到烯烃,特别是末端烯烃的意义,追求新的、温和的、高选择性的HX消除方法来合成烯烃仍然是一项有价值和值得做的工作。在此,作者提出了一种光诱导区域和化学选择性消除初级烷基溴,从而导致合成在室温下产率优异的未活性末端烯烃(方案1d)。这种转化显示了显著的区域选择性,通过精确的配体控制,有效地抑制了不希望的副反应,特别是1,5-HAT。此外,该反应具有良好的化学选择性,有利于伯烷基卤化物,同时保留二级和叔烷基溴,从而为产物的进一步功能化提供了充足的机会。

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作者通过使用烷基溴1a在可见光(蓝色LED)照射下作为模型衬底,开始了研究。与之前的研究结果一致,以Pd(OAc)2为催化剂,PPh3为配体,Cs2CO3为碱,ipso消除产物2a和迁移消除产物2a’的产率几乎相同(方案2,条目1)。对照实验表明,在没有钯催化剂或磷酸盐的情况下,都没有发生消除反应(条目2和3)。在不使用Cs2CO3的情况下,产物2a和2a’的收率仅为14%(条目4)。值得注意的是,在黑暗中没有形成产物,因此证实了这种消除反应是一个光驱动的过程(条目5)。尽管不断探索提高区域选择性,其他无机碱,如K2CO3NaOAc和K3PO4,导致低产量和比率2a和2a‘。接下来,研究了溶剂,如极性溶剂THF、1,4-二恶烷和芳香族溶剂氟苯(PhF),它们对产率和选择性都没有显著影响。随后,作者重点关注了配体效应。双齿配体,4.5-二(二苯基磷)-9.9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)和羟(2,1-苯)双(二苯膦)(DPEPhos)的比例略高,但2a和2a’的产量较低(条目6和7)。1、2-Bis(二苯基膦)乙烷(dppe)无产物(条目8)。单磷配体,如三(4-甲氧基苯)磷烷和三对甲基磷烷,没有显著提高区域选择性(条目9和10)。配体的电子效应很明显。电负性配体,如三(三氟甲基)苯基磷烷没有催化活性(条目11)。空间受阻的膦配体三(2-甲氧基苯基)磷烷表现出良好的区域选择性,并以87%的分离收率获得了所需的末端烯烃2a(条目12)。将催化剂负载降低到5 mol %,也能在24小时内以71%的收率交付产品(条目13)。作者还对各种Pd(II)和Pd (0)物种进行了调查,然而,结果并不令人满意(条目14)。

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在建立了优化的反应条件后,作者开始研究了使用各种初级烷基溴的底物范围(方案3)。总的来说,与含有酰胺(2a−2e)、酯(2f、2f、2g、2n、2s−2u)、胺(2h)、醚(2i−2k)和醛(2r)部分的初级烷基溴反应顺利进行,形成具有良好的区域选择性和产量。值得注意的是,醛类和硝基芳烃官能团在Fu等人的方法中具有挑战性,但它们在作者的体系中反应平稳(2k和2r)。重要的是,在这些底物中,1,5-氢原子转移(HAT)迁移的发生被有效地抑制了,这可以从没有迁移产物中得到证明。特别值得注意的是,含有Weinreb酰胺部分的底物使该产物的产率高达95%(2e)。此外,含有两个烷基溴化单元的底物成功地以83%的收率转化为所需的产品。此外,线性链和支链脂肪族烯烃的产率均较高(2p和2q)。芳香族杂环,如吡啶(2s)、吲哚(2t)和喹啉。有趣的是,当底物同时含有初级烷基卤化物和二级或叔烷基卤化物(1v−1x)时,消除反应表现出对初级烷基溴基部分的偏好。二级和叔烷基溴在反应介质中不受影响,因此表现出良好的区域选择性和化学选择性。这一观察结果为产品的进一步转换提供了机会。通过使用1a进行的大规模实验,也证明了该反应的实用性。具体来说,以2 mmol的规模进行反应时,产率高达82%。

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 值得注意的是,作者进一步探索了初级烷基溴化物的后期去饱和,并将区域选择性和化学选择性消除反应应用于各种生物活性分子和天然产物(方案4)。令人满意的是,由百里酚(3a)、吉非罗齐(3b)、萘普生(3c)、阿托西汀(3d)、二氢喹啉醌(3e)、苯佐卡因(3f)、维生素E(3g)、胆固醇(3h)和丁香酚(3i)组成,均提供了理想的末端烯烃。在生物活性分子同时含有初级烷基溴和二级烷基溴的情况下,该反应选择性地消除了初级烷基溴部分,并使二级烷基溴保持完整以供进一步功能化(3k)。此外,雌酮中游离酮和齐墩果酸中游离醇的存在与反应条件(3j和3l)相一致。

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为了证明这种化学选择性消除方法的实用性,其主要优点在于它能够实现烷基溴的逐步改性(方案5)。在初级烷基溴位点上消除后,作者继续进行Heck反应,包括所得产物2v和2w。幸运的是,在产物中保持完整的二级和叔烷基溴与苯乙烯进行反应,得到了特定的Heck产物7和8,收率令人满意。这种选择性消除策略有助于包含一级和二级或叔级烷基溴的分子的直接功能化。

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为了进一步深入了解该反应的化学选择性,作者探索了不同类型的烷基卤化物和甲苯磺酸酯的反应性(方案6)。一级烷基氯化物4在标准条件下显示出最小的反应活性,只产生微量的所需产物,90%未反应。初级烷基碘化物5在反应介质中表现出不稳定性,导致所需产物2g的产率为15%,而5中只有41%未反应。值得注意的是,初级烷基甲苯磺酸酯6也提供了适度的16%的产物2g,6中有50%未转化。基于Fu等人对涉及烷基溴和甲苯磺酸酯的钯催化消除反应的开创性机理研究,作者假设烷基溴化物与钯发生类似的SN2型氧化加成机制。然而,根据目前的实验结果,烷基磺酸酯反应活性的降低表明,要么这一途径不是反应的主要途径,要么可能是由于它们对单电子还原或消除步骤的能力有限。此外,还进行了自由基诱捕实验和自由基时钟实验;然而并没有得到所需的TEMPO捕获产物或开环产物。

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根据所进行的实验和先前的文献,在方案7中描述了一个所提出的催化循环。最初,在原位产生的Pd (0)配合物被可见光激发,从而形成一个活性的Pd (0)*配合物。该配合物与烷基溴1进行SN2型氧化加成,得到中间体Int-1,进行得相对缓慢。还进行了简单的31P核磁共振实验,以提供额外的信息。在辐照作用下,Int-1内的C−Pd键发生均解,从而导致杂化烷基Pd-自由基中间体Int-2的形成。这一步发生迅速,推动整个反应向前推进。随后,要么发生β-氢化物的Int-1消除要么直接脱去氢,产生所需的末端烯烃2,同时再生Pd催化剂。值得注意的是,中间体Int-1也可能经历1,5- HAT事件,形成烷基杂化Pd-自由基物种Int-1‘,这可能导致远程消除产物2’的形成。有趣的是,这种配体控制的催化过程有效地抑制了任何副反应,从而确保了合成所需的末端烯烃的高选择性。

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 总之,作者成功地开发了一种配体控制的烷基溴的区域选择性和化学选择性消除方法。该方法具有操作简单、反应条件温和、对不同底物适用广泛、对不同官能团的耐受性强等优点。催化策略使在所需的位置有特定的消除,导致突出的选择性。


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