普林斯顿大学RobertR. Knowles课题组:光催化下烯烃和一级杂芳基胺的反马氏氢胺化反应

摘要:杂芳基胺因为其特殊的氢键和高的水溶性,被广泛应用于小分子药物治疗中。构建这类化合物的方法主要有亲核芳基取代和交叉偶联反应,进行的主要是亲核烷基胺和亲电芳基卤化物的C(sp2)-N键的形成。
杂芳基胺因为其特殊的氢键和高的水溶性,被广泛应用于小分子药物治疗中。构建这类化合物的方法主要有亲核芳基取代和交叉偶联反应,进行的主要是亲核烷基胺和亲电芳基卤化物的C(sp2)-N键的形成。对于与杂芳基胺进行C(sp3)-N键的构建还未被发表过,其原因是在SN2型的反应中杂芳基胺由于具有共振稳定的结构导致亲核性不够,在过渡金属催化反应中可能会与金属中心进行非生产性的结合。

分子间烯烃的氢胺化反应构建C(sp3)-N键,是非常的有吸引力同时具有原子经济性的方法。然而该方法的底物范围还较为狭窄,并且只能进行马氏加成。分子间未活化烯烃和杂芳基胺的反马氏氢胺化反应还没有出现过。
本文的作者在之前的研究中已经通过光催化成功将胺进行单电子氧化形成亲电的铵自由基阳离子中间体(ARC)。该物种已经被应用于与亲核的烯烃进行反马氏C-N键的形成,得到烷基胺类产物。在2014年,本文作者以苯乙烯类的苯胺为底物实现了分子内的反马氏氢胺化反应。其中苯胺作为ARCs前体,然而这一ARCs无法实现分子间的偶联,这是因为C-N键的形成被ARC和处于还原状态的光催化剂之间的反向电子转移(BET)所阻止。

光催化下烯烃和一级杂芳基胺的反马氏氢胺化反应

一级和二级烷基胺的ARCs能更加快速地构建C-N键,作者猜想是因为相较于芳基胺衍生的ARCs,烷基胺类的ARCs具有更强的亲电能力。生成烷基胺类的ARCs需要更高的氧化电势也反映了这一趋势。基于对ARCs反应性的理解,作者猜想给予杂芳基胺更高的氧化电势可以使ARCs与烯烃的反马氏加成的速度大于BET

光催化下烯烃和一级杂芳基胺的反马氏氢胺化反应

首先,作者对反应的条件进行了优化。当使用位阻更小,结合性更强的-OTf作为阴离子对时,产物的产率更高,最佳的溶剂为Dioxane,最终以89%的产率得到了目标产物。当使用氧化电位更低的1b1c(Ep/2= 0.98 and 0.83 V vs Fc+/Fc in MeCN for 1band 1c, respective)作为底物时,反应效率都有不同程度的降低。根据结果得知,[Ir-A]OTf对于MeCNEp/21.20 V vs Fc+/Fc的胺是最优的,[Ir-B]OTfMeCNEp/21.20 V vs Fc+/Fc的胺是最佳的。

光催化下烯烃和一级杂芳基胺的反马氏氢胺化反应

在最佳条件下,作者对底物进行了拓展。当杂芳基胺的芳基上带有不同的给电子、吸电子以及各类官能团时,反应都能良好兼容。然而4-氨基吡啶有较强的碱性,其生成的ARC容易发生脱质子,当吡啶环上带有取代基时,也可以以较高的收率得到目标产物(1920)。此外2-氨基嘧啶和其他氨基杂芳环也具有良好的兼容性。

光催化下烯烃和一级杂芳基胺的反马氏氢胺化反应

接着对烯烃也进行了底物拓展,同样具有广泛的底物普适性。对于单取代、1,1-二取代,1,2-二取代1,2,2-三取代以及四取代烯烃都能在该体系中进行反应得到目标产物。

光催化下烯烃和一级杂芳基胺的反马氏氢胺化反应

最后对机理进行了研究,作者首先给出了可能的催化循环。时间进程研究和荧光淬灭实验表明反应机理更倾向于电子转移,[*Ir-B]OTf的反应活性比[*Ir-B]PF6更高,原因可能是1a•+-OTf的结合能力比-PF6更高,可以使ARC更加稳定,并且抑制脱质子反应的发生。

光催化下烯烃和一级杂芳基胺的反马氏氢胺化反应


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