Angew | 黄素可光催化连续的去饱和与环氧反应
黄素酶因其辅因子黄素所处的独特化学环境,可控制其氧化状态和底物识别并可催化多种反应,而单分子黄素在有机合成中的催化应用却十分有限(图1)。考虑到应用价值和已报道的黄素酶活性,本研究选择了催化去饱和化反应和环氧反应,探究了黄素催化在这两类不同类型化学反应中的应用可能性和应用潜力(图1D)。
三枝-伊藤氧化反应(Saegusa-Ito oxidation)指烯醇硅醚在醋酸钯的催化下发生区域选择性氧化获得α,β-不饱和酮的反应(图1B)。首先,以烯醇硅醚3为底物,探索分子黄素能否催化与之类似的去饱和化反应。结果表明该黄素催化反应不具备热反应性,但在光学条件下,用蓝光照射氩气中的体系观察到了5和6的产生,当体系暴露在空气中时,5迅速氧化为4,体系恢复为黄素的典型颜色(图2),验证了分子黄素在光化学条件下单电子氧化催化去饱和化的可行性。
接着优化了黄素催化的三枝-伊藤氧化反应适合的催化条件。该反应需要合适的碱性添加剂(如Na2HPO4),以避免反应起始物水解得到酮式产物7(表1. Entry 3-4)。氧化剂(如K2S2O8)使苯二酚式黄素转化为醌式黄素(表1. Entry 1-3),而黄素和光照是必要条件(表1. Entry 5-7),没有碱性添加剂会降低去饱和产物的产量(表1. Entry 8)。
该反应具有良好的底物宽泛性(图3),因此重点研究了尚未通过三枝-伊藤氧化反应得到芳基异丙烯酮的底物,这些底物的主要结构差异在于苯环上的取代基团的类型、数量及其取代位置(图3)。
分子氧也可作为烯醇硅醚底物3去饱和化反应的氧化剂,但该反应进程缓慢,且去饱和化产物6的产率也较低,其中20为主要的副产物(图4A),可以解释为是由黄素介导的烯醇硅醚底物与单线态氧气分子的竞争反应所致。而用氧化性更弱的氨基黄素21(其激发态氧化还原电位不足以氧化烯醇硅醚,但可以活化分子氧)并未得到去饱和化产物6验证上述推测(图4)。
随后对第二步环氧化反应的合适条件进行了探索。Zn常被用作黄素的还原剂,但应用在此环氧化反应中仅观察到微量环氧产物生成(表2. Entry 1),优化反应条件后,发现汉氏酯(HEH)、碳酸盐碱和溶剂甲醇同时加入少量水(0.1当量)可将产量提高25%(表2. Entry 2-4),同时优化反应温度为40℃,将反应产物提高到了60%(表2. Entry 5-6)。再进一步尝试使用一锅法在第一步去饱和反应的基础上连续制备环氧化产物,以之前黄素催化的三枝-伊藤氧化反应的多个底物为起始,最终观察到了图5所示的环氧化产物产率情况。
最后,发现黄素连续催化反应并不局限于去饱和化反应和环氧化反应类型,例如在第二步反应中添加朗格卢瓦试剂(NaSO2CF3)得到了CF3取代的35(图6A),在第一步反应中添加苄基二腈形成更长链的产物38(图6B)。
综上所述,本研究报道了一种直接将烯醇硅醚转化为α,β-环氧酮的一锅法策略,该方法依赖于组合光化学单电子氧化和O2还原活化两种黄素催化剂活性,且验证该反应具有一定的应用潜力。
本文通讯作者为德国慕尼黑工业大学Golo Storch教授,他的研究兴趣为设计开发可应用于有机合成的分子黄素催化剂。文章由2022级博士研究生蒋鹏完成,金红波博士后修改。
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