摘要:基于课题组前期在光反应和重排反应的研究基础(Chem. Sci. 2022, 13, 12290; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203374),深圳湾实验室刘杨斌/冯小明课题组在光反应条件下,顺利实现了缺电子性质吲哚的自由基去芳香化与Ireland-Claisen重排串联反应。
戊烯基化反应(prenylation/reverse-prenylation)是生物体内的一个重要过程,许多天然吲哚类生物碱都具有戊烯基官能团。目前,虽然过渡金属催化的吲哚去芳香性烯丙基烷基化可以直接合成戊烯基吲哚啉化合物,但底物往往依赖于富电子性质的吲哚,而缺电子吲哚底物尚缺乏有效的合成方法实现其戊烯基化反应。近日,深圳湾实验室刘杨斌副研究员、冯小明教授团队首次开发光氧化还原催化的自由基加成/Ireland-Claisen重排串联反应,在温和条件下实现了缺电子吲哚(吲哚-3-甲酸)衍生物的去芳香性异戊烯基化和反异戊烯基化。该方法可以方便地将一系列有机胺类化合物或小分子药物引入至戊烯基吲哚啉骨架分子中,具有高度的功能团相容性和优异的非对映选择性 (>20:1 d.r.)。初步的生物活性实验证实该类分子具有潜在的抗癌活性。
在生物体内,以二甲基焦磷酸烯丙基(DMAPP)或焦磷酸异戊烯基(IPP)作为前体,在酶催化作用下,选择性地将戊烯基修饰至各种初级和次级代谢产物是一个重要过程(图1a)。通过戊烯基的引入,可以增强代谢产物的亲脂性,改善生物活性,例如戊烯基修饰对调控蛋白质的定位和活性等一系列生物功能具有重要作用。因此,在自然界中很多天然产物尤其是吲哚类生物碱,都具有戊烯基官能团,如aszonalenin和flustramine,表现出抗癌、抗菌和抗真菌等活性(图1b)。近些年来,戊烯基吲哚啉衍生物因其广泛的生物活性和独特的化学结构而受到合成化学家的广泛关注。目前,过渡金属催化的吲哚去芳香性烯丙基烷基化可以直接合成戊烯基吲哚啉化合物,但底物往往依赖于富电子性质的吲哚,而缺电子吲哚底物尚缺乏有效的合成方法实现其戊烯基化反应(图1c)。
基于课题组前期在光反应和重排反应的研究基础(Chem. Sci. 2022, 13, 12290; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203374),深圳湾实验室刘杨斌/冯小明课题组在光反应条件下,顺利实现了缺电子性质吲哚的自由基去芳香化与Ireland-Claisen重排串联反应。首先,采用方便获得的α-硅基胺类化合物为自由基前体,在激发态光催化剂(4CzIPN*)的作用下发生SET-氧化同时发生裂解,得到α-胺基自由基和三甲基硅正离子(TMS+); 随后对吲哚-3-甲酸烯丙基醇酯发生自由基加成去芳香化反应,生成吲哚啉C3-位自由基,继而被还原态的光催化剂(4-CzIPN•-)还原得到C3-位阴离子;随后结合TMS+,使得烯丙基酯变成烯酮硅烷基缩醛,再发生Claisen重排,生成戊烯基取代的吲哚啉-3-羧酸。该反应可以通过改变起始原料烯丙醇的结构(3-甲基-2-丁烯-1-醇或2-甲基-3-丁烯-2-醇),简洁快速地完成缺电子性质吲哚的去芳香性异戊烯基化或反异戊烯基化(图1d)。
图1. 吲哚的戊烯基化反应(图片来源:Nature Communications)
经过条件优化,作者发现当采用有机光敏试剂4CzIPN,吲哚保护基团为N-Ts,反应溶剂为无水DMF时,先在蓝光LED照射再加热60℃条件下,以71%的收率和20:1的d.r.值得到目标产物3d。随后在最优条件下,对吲哚类和三级胺类底物的适用范围进行了考察,发现都具有很好的兼容性,以中等至良好的收率和优异的非对映选择性合成反异戊烯基吲哚啉类衍生物(图2)。胺类化合物作为一类非常重要的有机合成原料,普遍存在于药物小分子中,基于本文提出的策略,可以顺利地将一系列有机胺类化合物引入至戊烯基吲哚啉骨架分子中。后续的活性筛选实验证实,该类目标分子具有潜在的抗癌活性。
图2. 合成反异戊烯基吲哚啉的底物适用范围(图片来源:Nature Communications)
随后,当采用2-甲基-3-丁烯-2-醇衍生的吲哚-3-甲酸酯6为底物时,在相同的反应条件下,同样可以顺利地发生自由基去芳香化/Ireland-Claisen重排串联反应,合成异戊烯基取代的吲哚啉类衍生物;对于含有不同官能团和骨架的三级胺类底物,都能够给出不错的反应收率和非对映选择性(图3)。令人意想不到的是,当采用二级胺类底物作为自由基前体,该体系会串联发生分子内酰胺化反应,一锅合成具有吲哚啉并内酰胺独特骨架的化合物。
图3. 合成异戊烯基吲哚啉的底物适用范围(图片来源:Nature Communications)同时,作者进行了一系列机理研究,包括荧光淬灭实验、自由基捕获实验、外加水控制实验和中间体捕获实验等,证实反应历程中三级胺类底物与光催化剂的电子转移过程;证明α-胺基自由基、苄基阴离子和烯酮硅烷基缩醛中间体的存在。基于机理实验的验证,作者提出以下可能的反应机理,如图4所示:图4. 可能的反应历程(图片来源:Nature Communications)该团队利用光催化剂实现了α-硅基胺与吲哚-3-甲酸烯丙基酯发生自由基加成去芳香化/Ireland-Claisen 重排串联反应,在温和的反应条件下完成缺电子性质吲哚衍生物的去芳香性异戊烯基化和反异戊烯基化过程。该反应具有良好的底物适用性,以优异的非对映选择性得到一系列C2-胺甲基和C3-戊烯基取代的吲哚啉衍生物。通过机理研究实验提出了一种合理的光氧化还原历程。同时,初步的生物活性研究揭示了这些戊烯基吲哚啉衍生物具有潜在的抗癌活性。这一成果近日发表在学术期刊Nature Communications上,通讯作者为深圳湾实验室的刘杨斌副研究员和冯小明教授,深圳湾实验室科研助理常雪雪为该论文的第一作者。课题组简介
冯小明/刘杨斌深圳湾实验室团队成立于2020年,主要研究领域包括可见光催化的自由基不对称反应、惰性碳氢键的不对称官能团化反应以及天然产物导向的有机反应方法学研究等。本研究团队致力于突破现有研究领域所存在的挑战,拓展手性双氮氧配体在有机合成化学中的应用范围;并且希望与生物以及生命科学相结合,实现对具有重要生物活性分子的合成、筛选以及改性。
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