戊烯基化反应（prenylation/reverse-prenylation）是生物体内的一个重要过程，许多天然吲哚类生物碱都具有戊烯基官能团。目前，虽然过渡金属催化的吲哚去芳香性烯丙基烷基化可以直接合成戊烯基吲哚啉化合物，但底物往往依赖于富电子性质的吲哚，而缺电子吲哚底物尚缺乏有效的合成方法实现其戊烯基化反应。近日，深圳湾实验室刘杨斌副研究员、冯小明教授团队首次开发光氧化还原催化的自由基加成/Ireland-Claisen重排串联反应，在温和条件下实现了缺电子吲哚（吲哚-3-甲酸）衍生物的去芳香性异戊烯基化和反异戊烯基化。该方法可以方便地将一系列有机胺类化合物或小分子药物引入至戊烯基吲哚啉骨架分子中，具有高度的功能团相容性和优异的非对映选择性 (>20:1 d.r.)。初步的生物活性实验证实该类分子具有潜在的抗癌活性。

在生物体内，以二甲基焦磷酸烯丙基（DMAPP）或焦磷酸异戊烯基(IPP)作为前体，在酶催化作用下，选择性地将戊烯基修饰至各种初级和次级代谢产物是一个重要过程（图1a）。通过戊烯基的引入，可以增强代谢产物的亲脂性，改善生物活性，例如戊烯基修饰对调控蛋白质的定位和活性等一系列生物功能具有重要作用。因此，在自然界中很多天然产物尤其是吲哚类生物碱，都具有戊烯基官能团，如aszonalenin和flustramine，表现出抗癌、抗菌和抗真菌等活性（图1b）。近些年来，戊烯基吲哚啉衍生物因其广泛的生物活性和独特的化学结构而受到合成化学家的广泛关注。目前，过渡金属催化的吲哚去芳香性烯丙基烷基化可以直接合成戊烯基吲哚啉化合物，但底物往往依赖于富电子性质的吲哚，而缺电子吲哚底物尚缺乏有效的合成方法实现其戊烯基化反应（图1c）。

图2. 合成反异戊烯基吲哚啉的底物适用范围（图片来源：Nature Communications）

随后，当采用2-甲基-3-丁烯-2-醇衍生的吲哚-3-甲酸酯6为底物时，在相同的反应条件下，同样可以顺利地发生自由基去芳香化/Ireland-Claisen重排串联反应，合成异戊烯基取代的吲哚啉类衍生物；对于含有不同官能团和骨架的三级胺类底物，都能够给出不错的反应收率和非对映选择性（图3）。令人意想不到的是，当采用二级胺类底物作为自由基前体，该体系会串联发生分子内酰胺化反应，一锅合成具有吲哚啉并内酰胺独特骨架的化合物。

冯小明/刘杨斌深圳湾实验室团队成立于2020年，主要研究领域包括可见光催化的自由基不对称反应、惰性碳氢键的不对称官能团化反应以及天然产物导向的有机反应方法学研究等。本研究团队致力于突破现有研究领域所存在的挑战，拓展手性双氮氧配体在有机合成化学中的应用范围；并且希望与生物以及生命科学相结合，实现对具有重要生物活性分子的合成、筛选以及改性。

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