北师大焦鹏课题组 | 可见光催化下偕溴代硝基环丁烷诱导丙烯酰苯胺的自由基环化反应构建2-吲哚酮
研究背景
2-吲哚酮是许多天然产物和药物相关化合物的子结构。自1988年以来,多种通过丙烯酰苯胺衍生物构建2-吲哚酮的策略被报道,这些可以看作是活化的碳碳双键的双官能团化。以丙烯酰2-卤代胺为原料合成2-吲哚酮的过程,有芳基自由基、Pd或Ni配合物的参与(图式1a)。刘国生课题组实现了Pd(OAc)2催化苯环未被官能团化的丙烯酰苯胺的环化反应(图式1b)。自2012年刘国生课题组首次报道以来,在过去的十年里“自由基加成-环化”反应被深入研究(图式1c)。多种类型的碳自由基,包括三氟甲基自由基、全氟烷基、烷基、芳基和酰基,以及N、P、S中心的自由基,都可以作为引发反应的自由基。可见光诱导的氧化还原催化是产生这些自由基的有效策略。迄今为止,能够产生自由基与丙烯酰苯胺发生环化反应的卤代化合物仅限于α-卤代酯、α-溴代砜、α-溴代腈、卤代烷烃、碘代多氟烷烃、BrCCl3、CBr4及CCl4(图式1d)。
研究内容
近日,北京师范大学焦鹏课题组报道了一种温和、高效的偕溴代硝基环丁烷与多种丙烯酰苯胺的串联自由基反应的新方法。利用新方法能够以高收率制备其他方法难以获得的含有1-硝基环丁基结构的2-吲哚酮。可见光诱导形成α-硝基烷基自由基是引发反应的关键步骤。
图式1d展示了本工作,即可见光催化偕溴代硝基化合物引发的丙烯酰苯胺的自由基环化反应构建含有季碳中心和硝基的2-吲哚酮类化合物。作者尤其希望引入1-硝基环丁基结构来构建具有[4.5]环体系的氮杂环化合物,这在可见光催化反应中鲜有报道。近来,课题组实现了α-硝基烷基自由基与烯醇三甲基硅醚或α,α-二芳基烯丙醇三甲基硅醚的光催化偶联反应。作者设想,缺电子的α-硝基烷基自由基能顺利加成到丙烯酰苯胺的碳碳双键上,从而诱导自由基环化反应。
图式1 构建具有C3-季碳中心的2-吲哚酮的策略
以fac-Ir(ppy)3为光催化剂,蓝光LED为光源,以CH3CN作为溶剂,在有机碱或无机碱存在的情况下,首先尝试了N-甲基丙烯酰苯胺 (1a) 与1-溴-1-硝基乙烷 (2a) 的反应 (表1)。在Ag2CO3存在时,以61%的收率得到了环化产物3aa,该产物为非对映异构体1:1的混合物。其他碱均不能促进该反应。对另外几种光催化剂进行了尝试,收率均小于10%。在没有光催化剂的情况下,3aa的收率为5% (条目2)。在环境光下,没有观察到环化产物 (条目3)。接下来,对光催化反应中常用的溶剂进行筛选。结果表明丙酮是最佳的,以83%的收率得到3aa(条目7)。在乙二醇二甲醚 (DME)、四氢呋喃 (THF)、CH2Cl2、1,2-二氯乙烷 (DCE) 和N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) 中的收率为32–62%。作为对比,其他Ag(I)盐中只有AgF有效,3aa收率为20%。这说明碱性恰当的银盐是自由基环化反应所必需的。此外,优化了2a和Ag2CO3的当量比。2.0当量2a和1.5当量Ag2CO3时,收率最高,为88% (条目10)。因此,确定了1a与2a在丙酮中反应的最佳条件如下:1.0 mol%的fac-Ir(ppy)3,2.0当量2a和1.5当量的Ag2CO3。
表1 1a与2a反应条件的优化
a Isolated yield of a 1:1 mixture of two diastereomers.
在最佳条件下,用1a与不同类型的偕溴代硝基烃进行反应 (图1)。由1-溴-1-硝基丙烷得到两种非对映体1:1的混合物3ab,总收率为67%。以长烷基链的1-溴-1-硝基十二烷、α-溴代苯基硝基甲烷和1-溴-2-苯基硝基乙烷为原料,均未得到预期的产物。溴硝基甲烷、2-溴-2-硝基丙烷 (2d) 和2-溴-2-硝基-3-苯基丙烷分别生成3ac、3ad和3ae,收率分别为62%、60%和31%。虽然2-溴-2-硝基戊烷和4-溴-4-硝基庚烷不反应,但偕溴代硝基环丁烷 (2f) 以80%的收率生成了3af。在克级规模的反应中,3af (1.72 g) 的收率为71%。从3-氧代环丁烷-1-羧酸甲酯和N-Boc-3-氮杂环丁酮 (Boc = 叔丁氧羰基) 出发,制备了含四元环的偕溴代硝基化合物,它们串联自由基反应产物的收率均为65%。令人惊讶的是,在标准条件下偕溴代硝基环戊烷、偕溴代硝基环己烷和偕溴代硝基环庚烷都不反应,即使将光催化反应加热到70 ℃,仍然没有生成产物。4-溴-4-硝基四氢吡喃和2-溴-2-硝基金刚烷也没有生成任何产物。作者无法解释这些环状偕溴代硝基化合物为何完全丧失了反应活性,因为它们在可见光诱导、fac-Ir(ppy)3的催化下与1-苯基-1-三甲基硅氧基乙烯偶联反应中的反应性与2d和2f一样好。由2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇 (Bronopol) 的丙酮缩酮得到3ai,收率为70%。通过单晶XRD分析,确定了3ad、3ae和3ai的分子结构。
a Typical procedure: 1a (0.50 mmol) and 2a (1.00 mmol) and Ag2CO3 (0.75 mmol) reacted in 10 mL acetone. b dr determined by 1H NMR analysis. c The reaction time was 3 days. d A single diastereomer was obtained.
图1 蓝光下Ir(ppy)3催化1a与偕溴代硝基烃的反应
由于四元环结构对药物相关化合物很重要,我们将偕溴代硝基环丁烷 (2f) 与一系列不同取代的丙烯酰苯胺衍生物进行反应 (图2)。首先尝试了苯环上具有一个对位取代基的反应物。结果表明,给电子基团 (Me, OMe) 和吸电子基团 (CF3, CN, CO2Me, F) 不利于反应,而含有4-Cl或4-Br取代基的丙烯酰苯胺的收率分别为73%和78%。其次,对苯环上有间位取代基的丙烯酰苯胺进行了尝试。在每种情况下 (3jf –3lf),都以低收率 (31–38%) 获得了两种区域异构体的混合物。苯环上有2-Me或2-Cl基团的丙烯酰苯胺与2f反应缓慢,3天后分别生成3mf和3nf,收率分别为60%和62%。N-甲基丙烯酰四氢喹啉 (1o) 反应的收率为43%。N,N-二苯基甲基丙烯酰胺1p以45%的收率得到3pf。与1p结构类似的1q与2f反应,得到3qf,收率为93%。显然,在两个苯基之间具有合适的连接基团时有利于环化反应。然后,尝试了丙烯酰基α-位具有不同R3基团的反应物。3rf和3sf反应的收率分别为30%和50%。含α-苯基的1t,以很低收率得到了自由基环化产物3tf (7%) 和苯环进一步硝化的产物3tfʹ (4%),主要得到了Heck型的偶联产物3tfʹʹ (87%)。3tf和3tfʹ的结构,用单晶XRD分析得到了确定。用溶解在CH3CN中的AgF(1.5当量)代替Ag2CO3和丙酮的组合,3tf的收率提高到了26%。在这两种情况下,三种产物(3tf–3tfʹʹ)的总收率均大于92%。我们认为,由α-硝基环丁基自由基加成到C=C双键上后产生的苄基自由基被氧化而产生了苄位阳离子中间体,该中间体失去质子,得到了3tfʹʹ。最后,N-甲基-N-苯基肉桂酰胺1u与2f反应得到单一构型的3uf,收率为58%,反式构型通过单晶XRD分析得到了证实。吡咯并吲哚啉结构存在于许多药物和天然产物的分子中,图式2显示了我们的新方法在合成吡咯并吲哚啉结构时的潜在用途。
a Typical procedure: 1b (0.50 mmol) and 2f (1.00 mmol) and Ag2CO3 (0.75 mmol) reacted in 10 mL acetone. b rr determined by 1H NMR analysis. c The reaction time was 3 days. d AgF instead of Ag2CO3, CH3CN instead of acetone.
图2 蓝光下fac-Ir(ppy)3催化的偕溴代硝基环丁烷 (2f) 与丙烯酰苯胺衍生物的自由基反应
图式2 3af的衍生化实验
为了探究反应机理,进行了对照实验 (图式3)。在标准条件下,向1a和2f的反应中加入2.0 当量 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基 (TEMPO)。3af的生成被完全抑制,8小时后以36%的收率 (以2f为基准) 分离出1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶 (TEMPONO2) 硝酸酯。我们推测这是NO2与TEMPO偶联的结果。NO2的释放是一个光催化的过程,在没有fac-Ir(ppy)3的情况下未观察到TEMPONO2。目前,我们还不清楚NO2是如何大量生成的以及TEMPO是否参与了NO2的释放。Stern–Volmer发光猝灭实验表明,2f猝灭了激发态的fac-*Ir(ppy)3,说明在fac-*Ir(ppy)3和2f之间存在单电子转移过程 (图S4)。
图式3 自由基捕获实验
基于我们之前的工作中以及其他团队报道的相关机理,我们提出了以下构建2-吲哚酮的串联自由基反应的可能途径 (图3)。可见光激发的fac-*Ir(ppy)3在单电子转移过程中还原了偕溴代硝基环丁烷2f,产生了α-硝基环丁基自由基 (A) 及Br−,后者被Ag+捕获形成AgBr。A加成到碳碳双键上生成α-羰基三级碳自由基B,继续加成到苯环上产生了自由基C。该自由基在第二个单电子转移过程中被[Ir(ppy)3]+氧化从而产生碳正离子中间体D,同时再生了fac-Ir(ppy)3。最后D失去质子,得到了环化产物3af。
图3 1a与2f可能的反应路径
综上所述,我们报道了一种温和、有效的新合成方法,实现了偕溴代硝基烃与多种丙烯酰苯胺的串联自由基环化反应。可见光诱导生成α-硝基烷基自由基是引发反应的关键步骤。利用我们的新方法,从类型广泛的反应物制备了结构多样的2-吲哚酮。芳基上的吸电子和给电子基团,以及二级、三级和四级偕溴代硝基烷烃都能被兼容。以偕溴代硝基环丁烷为底物制备2-吲哚酮,容易获得高收率。光反应产物的衍生化实验,证明了新方法在吡咯并吲哚啉类化合物合成中的潜在应用价值。目前,α-溴代苯基硝基甲烷、1-溴-2-苯基硝基乙烷类化合物以及含5、6、7元环的偕溴代硝基化合物与我们的方法不相容。
论文信息
gem-Bromonitrocyclobutane induced radical cyclization of acrylanilides to construct 2-oxindoles via photoredox catalysis
Yawen Guo, Shanshan Ma, Lin Shi, Lidong Liu, Xingyu Lei and Peng Jiao
Org. Chem. Front., 2023, 10, 2257-2262
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