吉林大学王磊教授课题组 | 可见光催化伯胺类化合物转化为异硫氰酸酯
导读
吉林大学王磊教授课题组于本文工作报道了一种以伯胺和二硫化碳为原料,光催化体系下,高效、温和地合成各种取代异硫氰酸酯的方法。该方法扩大了光催化的应用范围,并为制备脂肪族和芳香族异硫氰酸酯提供了一种新的方法,这些化合物是重要的有机组成部分和生物诊断标志物。
引言
图1. 生物活性异硫氰酸酯的例子
异硫氰酸酯(Isothiocyanates)作为一种众所周知的显著的有机砌块,已被发现在自然界中作为单元而普遍存在,并显示出生物和药物活性。如图1所示,根据报道化合物a和b具有抗癌活性,而苯乙基和异硫氰酸苄酯(c)被认为是抗生素和抗肿瘤药物。此外,异硫氰酸酯在肽测序领域也有实际应用,并可作为生物诊断标记物。鉴于异硫氰酸酯的用途广泛,已经开发了几种合成异硫氰酸酯的方法(方案1)。通常来说,异硫氰酸酯是通过伯胺的硫羰基化或脱硫合成的。伯胺用途广泛,作为底物易于获得。然而,硫羰基转移试剂通常是有害的,难以获得。而且,这些反应通常是在无水反应条件下进行的。至于由伯胺和CS2形成的中间体的脱硫,Xu等人报道了一种优雅的方法以K2CO3为碱,Na2S2O8为高效溶剂磺化剂提供异硫氰酸酯和满意的产量。虽然已经展示了一锅法,但该过程仍然产生了大量的盐为副产物。2021年,Yang等人报道了一种在有机溶剂中以4-二甲氨基吡啶为催化剂、叔丁基过氧化氢为氧化剂的情况下获得异硫氰酸酯的方法。关于电化学方法,Lam等人报道了一种温和且无支撑电解质的合成异硫氰酸酯的方法。至于脱硫途径,仍有待开发更有效和创新的合成异硫氰酸酯的途径。
方案1.异硫氰酸酯合成研究的前人工作
可见光催化是近年来兴起的有光明发展前景的合成方法,可以用于发展效率低下或热力学要求高的反应。可见光促进的光催化利用其廉价和温和的性质,促进了各种新的转化,如环化、脱卤和脱硫,并可在温和的条件下构建各种复杂的化学结构,从而成为有机合成的一个新兴领域。本文首次报道了以伯胺为底料,绿色合成异硫氰酸酯的无金属催化剂和无有害物质添加的可见光驱动反应(方案2)。
方法与结论
表1. 条件优化
此项工作中,采用苯胺(1a)和CS2与碱作为模型底物,初步考察了光催化合成异硫氰酸酯的可行性。在暗箱(条目1)中无法观察到所需的产物异硫氰酸苯酯的生成(2a);而在绿色LED照射12小时后以42%的分离产率获得(表1,条目2)。接下来,检查了各种容易获得的光源以进行该反应(条目3和4),蓝色LED和白色CFL给出了产率相对较低的结果。为了提高目标产物2a的产率,在反应体系中加入Rose Bengal(以下简称RB)作为光催化剂(PC)。从条目5中列出的结果与条目2的结果对比可以看出,它的加入确实产生了显著的差异。受到这些初步结果的鼓舞,我们进一步研究了其他溶剂,发现乙腈(第7条目)比乙醇、二氯甲烷和1,4-二氧六环(第5、6和8条目)更合适。为了增强增光效果并提高2a的收率,我们使用了各种市售PC,包括有机染料伊红Y (EY)和罗丹明B (Rh.B)和含金属光催化剂Ru(bpy)3Cl2 (简写为Ru)都被筛选(条目9−11)。令我们高兴的是,当系统中加入5mol %的RB时,可以获得令人满意的2a产率(84%),并且比上述其他光催化剂的效率更高。此外,还研究了不同碱基类型对光催化合成异硫氰酸酯的影响(条目12−15)。DBU对2a产量的提高有较强的促进作用,产量最高达94%。当该反应中没有碱时,产率很低(条目16)。我们也对光催化剂RB的用量进行了优化(条目17和18):当RB用量由1 mol %增加到5 mol %时,收率由77%提高到94%;与使用5 mol %的RB相比,使用10 mol %的RB对2a的改善不明显。
底物适用性的拓展与克级制备
在已优化的条件下,我们通过一系列具有不同官能团的胺来探索该光催化体系的底物范围。结果总结在方案3中。苯胺具有各种给电子基取代基,包括4-Me, 3-Me, 2-Me, 4-OMe, 2,6-二甲基和2,4,6-三甲基,以及- CH2COOC2H5耐受性良好,产量高达84%-96%,产生2a-2d和2l-2o。具有卤素取代基(2e- 2h)的异硫氰酸苯酯也得到了类似的结果,产率为74%-86%,而被4-CF3、4-NO2或4-CN功能化的苯胺不能得到理想产率(2i-2k)的目标产物,这可能是由这些取代基的强吸电子作用引起的。
以异丙基、正丁基、金刚烷等烷基为官能团的异硫氰酸酯均获得了较高的收率(2p-2r)。此外,苄基异硫氰酸酯2s和2t的产率都令人满意,这表明该光催化体系的底物范围很广。另外,我们尝试了各种其他底物,如丙炔胺、3-丁烯-1-胺、乙酰胺、羟胺、4-N-boc-氨基酚等,但在这个光催化体系中没有检测到相应的异硫氰酸酯产物,这可能是由于连接基团的特殊电子效应造成的。有一个成功的受阻胺的例子,新戊基胺,转化为相应的产物,而分离的收率只有31%。
方案3.底物适用性
方案4. 放大实验
在小规模反应成功后,已优化的条件下,我们以1a (5.0 mmol, 0.4656 g)和CS2 (10.0 mmol, 0.7614 g)大规模合成了2a,以证明所提出的光催化方法的实际应用。令人高兴的是,目标产物2a的产率(0.6151 g, 91%)与小规模反应相当(表1,条目14)。结果表明,该方案可顺利用于克级合成(方案4)。
机理讨论
在标准条件下,加入5等量的自由基清除剂TEMPO进行自由基捕获实验(表1,条目14)。异硫氰酸酯2a的生成率仅为13%。
方案5.机理讨论
在N2条件下进行反应时,没有检测到2a。这一结果证明了氧参与的必要性和方案6所描述的PC光氧化还原循环的合理性。同时,利用莫尔盐和由该光催化体系生成的H2O2氧化后的Fe2+形成的氢氧化铁胶体进行测试,验证了H2O2生成的检测,如方案5所示。此外,单斜硫的生成也是经验证,并在纯化过程中除去,对产率测量无影响(关于H2O2和S8的检测详见SI)。基于上述实验,方案6.描述了整体转化的合理机理。首先,烷基取代胺或芳基取代胺攻击CS2时形成二硫代氨基甲酸铵阴离子。同时,DBU接受一个质子形成DBU-H+盐。然后,单电子转移(SET)在硫阴离子和PC*(RB*)提供硫自由基和PC•−。PC (RB)的光氧化还原循环是通过将PC•−氧化至基态(PC)进行的。生成的O2•−自由基与从DBU-H+盐中分离出来的质子结合,原位生成H2O2。II发生进一步的脱硫,产生氨基硫基自由基III,这些自由基可以被自由基清除剂TEMPO捕获。氢原子转移到O2•−后,生成目标产物异硫氰酸酯。
方案6.合理的机理推测
总结
综上所述,本文成功地开发了一种实用的、底物耐受范围广、环境友好、可见光驱动的伯胺合成异硫氰酸酯的方法。使用该方案进行的20余个实例和大规模合成实验均取得了成功,证明了该方法的适用性和有效性。同时提出了一种合理的机理,并通过控制实验验证了其合理性。该光催化工艺是合成异硫氰酸酯的一种新方法。
吉林大学分子酶学工程教育部重点实验室硕士研究生马婧琳、吉林大学鼎新学者李奉熙博士为本文共同第一作者。
通讯作者简介:
王磊,吉林大学教授,博士生导师,主要从事酶催化新型非天然反应及蛋白分子改造及定向进化。在酶催化领域取得一系列创新性的研究成果,研究成果以通讯作者在Green Chem., Org. Lett., Org. Chem. Front. 等国际期刊上发表。
研究方向:酶促绿色有机合成,酶催化非天然反应,酶分子改造以及定向进化
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