宁波大学魏文廷课题组Org. Lett.: 光诱导铜催化氨基悬链烯烃的胺烷基化反应

摘要:近日,宁波大学魏文廷课题组通过光/铜协同催化体系实现了氨基悬链烯烃与马来酰亚胺衍生物的胺烷基化反应。


协同光氧化还原和铜催化作为一种新型光催化体系,在温和的条件下表现出高度可控的氧化还原性能和独特的反应活性,可以在不添加其他外源光敏剂的情况下高效地完成反应转化,备受学术界和工业界的关注。此外,光催化策略也被证明为实现N−H键胺化的一种通用策略,已逐渐应用于烯烃的胺烷基化。但目前已被报道的方法通常依赖于昂贵的光催化剂(Ir、Ru等)和化学当量的碱来进行驱动转化。因此,建立经济、温和的光催化体系实现氨基悬链烯烃的胺烷基化是一个值得深入研究的课题。近日,宁波大学魏文廷课题组通过光/铜协同催化体系实现了氨基悬链烯烃与马来酰亚胺衍生物的胺烷基化反应。相关研究成果发表在Organic Letters(DOI: 10.1021/acs.orglett.3c02119)。


前言科研成果

光诱导铜催化氨基悬链烯烃的胺烷基化反应

宁波大学魏文廷课题组在不饱和烃官能化和光催化反应方面做了系列前期工作(ACS Cent. Sci. 20228, 1028; Org. Lett202224, 4704; Chem. Commun202359, 6391; Chem. Commun202157, 8288; Chem.-Eur. J2023, e202301390; Green Chem. 202022, 1388; Org. Chem. Front. 2023, DOI: 10.1039/D3QO00683B)。在此基础上,作者研究了光诱导铜催化实现氨基悬链烯烃的胺烷基化反应,该策略通过光和铜的协同作用活化N−H键实现分子内烯烃的胺烷基化,在没有碱和贵金属光催化剂的参与下制备出六种复杂功能化含氮杂环分子(图1)。

光诱导铜催化氨基悬链烯烃的胺烷基化反应

图1. 通过光诱导铜催化实现氨基悬链烯烃的胺烷基化反应(来源:Org. Lett.



作者首先对反应条件进行了优化,分别探究了铜催化剂种类、催化剂用量、溶剂种类、光源强度等反应参数对反应产率的影响,发现反应收率最高可达88%(图2)。


光诱导铜催化氨基悬链烯烃的胺烷基化反应

图2. 条件优化(来源: Org. Lett.



为了考察该反应的适用性,作者随后对胺烷基化反应的适用性和限制性进行探究。首先对马来酰亚胺衍生物进行考察,结果表明反应产率中等(图3)。接着,作者进一步考察了一系列氨基悬链烯烃,实验结果表明其均能顺利参与反应,可成功制备六种复杂功能化含氮杂环分子(图4)。


光诱导铜催化氨基悬链烯烃的胺烷基化反应

图3. 马来酰亚胺衍生物适用范围研究(来源: Org. Lett.


光诱导铜催化氨基悬链烯烃的胺烷基化反应


图4. 氨基悬链烯烃适用范围研究(来源: Org. Lett.

为了进一步证明所开发方法的实用性和可拓展性,作者开展了放大实验和太阳光照射实验(图5)。如图所示,当反应扩大至1.0 mmol的规模时,依然能以71%的产率制备胺烷基化产物。此外,太阳光照射下的放大反应也能顺利进行,以中等产率生成所需产物。

光诱导铜催化氨基悬链烯烃的胺烷基化反应

图5. 放大实验和太阳光照射实验(来源: Org. Lett.

此外,作者进行了催化剂循环利用实验(图6)。如图所示,与起始产率相比,经过三次循环处理后,反应表现出相对稳定的产率(平均64%),表明催化剂易于循环。

光诱导铜催化氨基悬链烯烃的胺烷基化反应

为了深入探究该反应的机理,作者开展了系列控制实验(图7)。首先,在标准反应条件下将3.0当量2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)加入该反应中,发现目标产物的产率分别降低到21%和25%,这验证了自由基物种可能参与了这一转化。此外,作者以CD3CN为溶剂进行氘标记实验,得到了相应的氘化产物d-3a,表明该反应经历了与溶剂乙腈的氢原子转移(HAT)过程。接下来,作者通过交替改变光照射和黑暗条件,发现该反应随着光的关闭而中断,进一步证实了该反应是由光催化引发的。反应组分的紫外−可见吸收光谱显示,1a1a/CuSO4的混合物在λ=365−370 nm波长附近均有明显的吸收,2a和CuSO4的加入都不能引起红移,从而排除了该转化过程中产生电子给体−受体(EDA)复合物的可能性。

光诱导铜催化氨基悬链烯烃的胺烷基化反应

图7. 控制实验和紫外-可见吸收光谱实验(来源: Org. Lett.

荧光猝灭实验的开展也进一步验证了反应机理(图8)。荧光猝灭实验及Stern-Volmer图表明,当不同量的CuSO4加入到1a溶液中,1a的荧光强度增强。此外,实验也直接证明了1a和CuSO4的混合物可被2a有效猝灭。

光诱导铜催化氨基悬链烯烃的胺烷基化反应

图8. 荧光猝灭实验(来源: Org. Lett.

随后,作者进行了循环伏安实验来评估反应组分的氧化还原能力(图9)。如图所示,1a的不可逆氧化电位值为1.98V(vs Ag/AgCl in CH3CN),根据文献报道(Green Chem. 202224, 6131)底物1a即使没有双键,也可以提供相同的氧化电位。以上结果表明,反应活化位点不在双键中,而可能在N−H键中。此外,在−0.70 V和−0.97 V(vs Ag/AgCl in CH3CN)时分别出现了不可逆氧化和还原峰,对应于Cu(I)/Cu(II)/Cu(III)氧化还原物种。这些结果表明,Cu(II)配合物直接氧化N−H键在热力学上是不利的。此外,2a在−1.01 V和−1.37 V处有两个还原峰(vs Ag/AgCl in CH3CN),表明CuSO4催化剂(Ere=−0.97V vs Ag/AgCl in CH3CN)不能促进2a的直接单电子转移(SET)还原。

光诱导铜催化氨基悬链烯烃的胺烷基化反应

图9. 循环伏安实验(来源: Org. Lett.

结合上述研究结果和已有文献报道,作者提出了该反应的可能机理(图10)。首先,亲氮亲核试剂1a与Cu(II)催化剂配合形成铜-酰胺配合物A。随后,中间体A与烯烃进行分子内配位得到配合物B。配合物B吸收光能后转化为激发态加合物C,随后与C=C双键进行电子转移,同时并与2a配位生成高价Cu(III)配合物D。接下来,Cu(III)物种经过自由基加成得到中间体E,随后进行还原消除,形成中间体F。最后,自由基F与溶剂乙腈进行HAT过程得到所需的氨烷基化产物3a,同时再生具有催化活性的Cu(II),重新启动催化循环。

光诱导铜催化氨基悬链烯烃的胺烷基化反应

图10. 可能反应机理(来源: Org. Lett.


综上所述,在无外源光催化剂和碱的条件下作者开发了一种光诱导铜催化的氨基悬链烯烃的胺烷基化反应,高效地获得六种复杂功能化氮杂环分子。实验研究表明,该反应涉及Cu(I)/Cu(II)/Cu(III)物种、自由基中间体以及与溶剂的HAT过程,该策略为开发光和铜协同催化实现不饱和烃官能化提供了一条有效途径。

该工作以“Photoinduced copper-catalyzed aminoalkylation of amino-pendant olefins”为题近期发表在Organic Letters 上(DOI: 10.1021/acs.orglett.3c02119),研究工作实验部分主要由宁波大学本科生张灿灿完成(Can-Can Zhang, Hong-Li Wu, Xuan-Chi Yu, Ling-Tao Wang, Yu Zhou, Yong-Bin Sun, Wen-Ting Wei*)。

课题组简介
宁波大学魏文廷课题组致力于有机自由基转化新方法及新技术的开发和应用,主要围绕杂环化合物绿色合成、药物与功能分子设计制备展开工作。课题组成立六年来,已在业界认可的国际重要科技期刊上发表SCI一区或自然指数期刊论文30余篇,9篇论文入选ESI全球TOP 1%高被引或TOP 1‰热点。培养的学生推免或审核至浙江大学、南京大学、上海交大等名校深造近30人,获国家奖学金、浙江省政府奖学金40余人次,培养浙江省优秀毕业生近20人次,获全国挑战杯一等奖、全国挑战杯“累进创新”专项奖、浙江省国际“互联网+”金奖等省部级以上奖项20余项。


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