Angew：南科大舒伟课题组光催化烷基溴与三氟乙酸酐合成三氟甲基酮-上海善施科技

近日，南方科技大学舒伟课题组报道了一种光催化烷基溴与三氟乙酸酐合成三氟甲基酮的方法。该反应的特点是结合可见光催化和卤原子转移（XAT）的双重催化，然后烷基自由基与稳定的三氟乙酰基自由基能够顺利进行自由基-自由基交叉偶联。值得注意的是，该反应是首个通过廉价易得的烷基卤化物和三氟乙酸酐（TFAA）直接合成脂肪族三氟甲基酮的方法。文章链接DOI：10.1002/anie.202308732

南科大舒伟课题组光催化烷基溴与三氟乙酸酐合成三氟甲基酮

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

含氟化合物由于其独特的物理化学性质，如高热稳定性和化学稳定性、高亲脂性和强电负性，导致生物活性增强，在制药、农药和材料科学中广泛存在。特别是，三氟甲基酮（TFMK）代表一类重要的含氟官能团，广泛存在于生物活性靶标中（Fig. 1a）。同时，TFMKs作为一种强大的选择性偶联试剂，可以将三氟甲基引入广泛的底物中。其次，TFMK还可以经历各种转化，如还原和亲核加成，在开发新的合成方法中是一种非常有价值的工具。传统上合成三氟甲基酮的方法在很大程度上依赖于羰基化合物的化学计量三氟甲基化过程。然而，该方法存在产率低、步骤多、使用昂贵的三氟甲基前体以及由于竞争性副反应而产生的相关选择性问题。近年来，诸多研究团队致力于通过引入三氟甲基，从易得的原料直接合成TFMK。2018年，李超忠课题组（Org. Lett. 2018, 20, 70625.）报道了一种在硅烷存在下由(bpy)Cu(CF₃)₃介导醛的氧化三氟甲基化反应（Fig. 1b）。2021年，Prakash课题组报道了一种在三苯基膦存在下，通过原位生成酰氧基鏻（acyloxyphosphonium）亲电试剂，实现了铜介导羧酸的三氟甲基化反应。2021年，Katayev课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 22487.）报道了一种简单的光催化烯烃的Giese-型三氟乙酰化反应（Fig. 1c）。然而，三氟乙酰基自由基存在不稳定性以及能够经历快速脱羰化生成一氧化碳和三氟甲基自由基的倾向。2023年，潘玲课题组（Org. Lett. 2023, 25, 2372.）利用三氟乙酰基自由基的这种脱羰途径证明了生成的三氟甲基自由基可以被烯烃和芳烃淬灭，从而获得三氟甲基化产物。然而，合成TFMK的催化方法仍然未知。烷基前体的催化三氟乙酰化是合成TFMK的一种有吸引力的替代方案，但由于多种原因而极具挑战性（Fig. 1c）。近日，南方科技大学舒伟课题组报道了一种前所未有的光氧化还原催化易得的烷基溴化物和TFAA（三氟乙酸酐）直接合成TFMK的方法（Fig. 1d）。

南科大舒伟课题组光催化烷基溴与三氟乙酸酐合成三氟甲基酮

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以烷基溴1a与TFAA 2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。当以Ir[dF(Me)ppy]₂(dtbbpy)PF₆（2 mol %）作为光催化剂，Ph₃SiH（4.0 equiv）作为卤素原子转移（XAT）试剂，K₂HPO₄（0.3 equiv）作为碱，2,6-二正丙氧基吡啶（1.0 equiv）作为添加剂，30 W blue LEDs作为光源，在MTBE溶剂中室温反应12 h，可以85%的收率得到产物3a。

南科大舒伟课题组光催化烷基溴与三氟乙酸酐合成三氟甲基酮

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。研究结果表明，一系列一级烷基溴、二级烷基溴以及三级烷基溴，均可顺利反应，获得相应的产物3a-3w、4a-4s和5a-5b，收率为37-85%。同时，全氟烷基羧酸酐也是合适的底物，获得相应的全氟烷基酮产物6a-6b，收率为40-44%。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 1）。首先，克级规模实验，同样能够以72%收率得到产物3a（Scheme 1a）。其次，仅需一步反应，即可直接合成药物活性分子7，收率为39%（Scheme 1b）。此外，作者还对反应的机理进行了研究。自由基中间体的捕获实验表明，反应可能涉及自由基的过程，并且生成三氟乙酰基自由基作为反应的中间体（Scheme 1c）。光开关实验表明，该反应可能发生催化自由基反应，而不是自由基链途径（Scheme 1d）。不同组分的荧光淬灭实验表明，TFAA和吡啶衍生物的加合物可能使激发态光催化剂淬灭（Scheme 1e）。接下来，作者合成了N-三氟乙酰基吡啶盐衍生物，并进行了荧光淬灭实验来验证该猜想。

南科大舒伟课题组光催化烷基溴与三氟乙酸酐合成三氟甲基酮

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 2）。首先，TFAA和吡啶衍生物反应生成了高氧化还原活性的加合物中间体I，其可与激发态的光催化剂Ir(III)*进行单电子转移（SET）生成自由基两性离子中间体II和Ir(IV)。中间体II的生成巧妙地避免了游离三氟乙酰基自由基快速脱除羰基副反应的发生。其次，在Ph₃SiH存在下，Ir(IV)通过SET可再生Ir(III)，并生成阳离子自由基III，其在碱性条件下可生成硅中心自由基（IV）。随后，自由基（IV）可与烷基溴（1）进行XAT生成烷基自由基V，并释放Ph₃SiBr。紧接着，烷基自由基V可与自由基两性离子中间体II进行偶联，生成两性离子中间体VI。最后，中间体VI释放吡啶后，从而生成目标的烷基三氟甲基酮产物3-5。在这个阶段，不能完全排除TFAA对激发态光催化剂的直接淬灭。

南科大舒伟课题组光催化烷基溴与三氟乙酸酐合成三氟甲基酮

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总结

南方科技大学舒伟课题组报道了一种光催化烷基溴的三氟乙酰化反应，首次实现了全氟烷基酮的直接合成。该反应的特点是使用TFAA作为潜在的三氟乙酰基自由基前体，使用吡啶类衍生物与其形成加合物，避免生成游离的三氟乙酰基自由基而释放一氧化碳形成三氟甲基自由基。值得注意的是，一级、二级和三级烷基溴化物都具有良好的耐受性，从而获得一系列不同的TFMK。此外，该反应可以扩展烷基溴化物与相应酸酐的全氟烷基酰化反应。这种温和的策略能够使三氟乙酰基自由基与烷基自由基直接进行自由基偶联，提供了一种直接有效的方法来获得活性的三氟甲基酮。

文献详情：

Hai-Wu Du, Yi-Dan Du, Xian-Wang Zeng, Wei Shu*. Access to Trifluoromethylketones from Alkyl Bromides and Trifluoroacetic Anhydride by Photocatalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2023

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