Nature：具有自适应动态均相催化的交叉偶联反应-上海善施科技

近日，德国雷根斯堡大学（Universität Regensburg）Indrajit Ghosh和Burkhard König课题组发展了可见光驱动的氧化还原反应条件下，镍自适应动态均相催化(AD-HoC)的C(sp2)-(杂)原子偶联反应。催化体系的自调节性质使得其可以对交叉偶联反应中的几十种不同类型亲核试剂进行简单分类。在可预测的反应条件下利用九种不同的成键反应(C(sp2)-S, Se, N, P, B, O, C(sp3, sp2, sp), Si, Cl)实现了数百个分子的合成证明了此策略的应用性。催化反应中心和条件因添加的亲核试剂或碱而彼此不同。相关成果发表在Nature上，文章链接DOI：10.1038/s41586-023-06087-4

（图片来源：Nature）

过渡金属催化的C(sp2)-(杂)原子偶联反应是迄今为止探索最多的有机转化之一。它既可以有效地构建分子，又能方便地提升分子的复杂性，并在许多学科中具有广泛的应用。在过去的50年里，大量的文献都是围绕钯、铜、镍和其它金属催化所展开的。尽管目前化学家们在合成方法的发展方面已经取得了重大成就（包括最近将过渡金属与光化学结合），但反应所需的各种配体、预催化剂、碱、添加剂、反应条件以及偶联配偶体的电子和/或结构多样性仍然为合适的反应参数选择带来一定的挑战。虽然高通量筛选方法的发展以及机器学习的发展可以有效的促进特定偶联反应最优条件的发现，但均需要产生额外的相关成本。最近，德国雷根斯堡大学Indrajit Ghosh和Burkhard König课题组发展了可见光驱动的氧化还原反应条件下，镍自适应动态均相催化的C(sp2)-(杂)原子偶联反应。在可预测的反应条件下，作者利用九种不同的成键反应C(sp2)-S, Se, N, P, B, O, C(sp3, sp2, sp), Si, Cl)实现了数百个分子的合成。

首先，作者将不同的亲核试剂分为四类（Fig. 1），分别为Group I: 亲核试剂与Ni(II)配位，非去质子化与去质子化并存，在某些情况下甚至形成聚合镍（如硫醇）；Group II: 亲核试剂主要与Ni(II)配位而不发生去质子化；Group III和IV: 亲核试剂要么不与Ni(II)配位，要么只有在去质子化时才有配位倾向。其在反应中通常需要加入环己基胺或TMG（1,1,3,3-tetramethylguanidine）作为添加剂，从而协调了催化能力强的镍配合物的形成和亲核试剂的配位，以有效的促进交叉偶联反应发生。

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随后，作者对Group I中环己基硫醇亲核试剂与4-溴苯甲酸乙酯的C(sp2)-S偶联反应进行了考察（Fig. 2）（Fig. 3）。当使用稳定的NiBr2·glyme（10 mol%）作为镍源，4CzIPN（0.2 mol%）作为光催化剂，在DMA（dimethylacetamide）中光引发下反应1小时可以以92%的分离产率得到目标C(sp2)-S偶联产物9。值得注意的是，简化的反应条件与传统交叉偶联反应不同，因为体系中不需要使用任何碱、常规配体和其他添加剂。此外，当加入1.0 equiv. 47% (m/m) HBr/H2O溶液可以加速4-溴苯胺与不同硫醇的偶联（Figs. 2, 2和Figs. 3, 146）。在此体系下，一系列一级硫醇(1-8，包括-SH替代品15, 145-159)，二级硫醇(9-12)，三级硫醇(13-15)，苄基硫醇(16-18)和硫酚(19-25)均可以顺利实现转化，可以以几乎定量的分离产率得到相应的产物。此外，Group I亲核试剂的反应条件对于不同亲核试剂参与的其它成键反应(-P、-Se和-N)仍然有效（硒酚135（83%），二苯基氧膦115-117（81-96%），N-Boc胍27（96%））。

同样的，Group II亲核试剂也表现出与镍配位的优势。作者以二苯甲酮亚胺作为模板底物，由于它可以作为（杂）芳烃官能化反应中的氨等价物。虽然二苯甲酮亚胺可以配位到Ni(II)上，但在光引发下却仅仅使芳基卤化物缓慢的转化为相应的产物。当作者在体系中加入DABCO后可以显著地加速反应，以理想的收率（78-97%）得到相应的产物56-58。同样，亚砜亚胺(59-63)、苯并脒(55)和一系列杂环化合物，如吡唑(64-66和255-256)、吲唑(67和68)、咪唑(69、70和200)和二烷基膦(110-112)也表现出类似的反应性，可以以良好的产率得到目标产物。值得注意的是，在可见光驱动的氧化还原反应条件下，镍自适应动态均相催化AD-HoC在与阴离子的偶联反应中非常有效（137-144，160-177）。

接下来，作者探索了Group III和Group IV中的相对弱亲核试剂的交叉偶联反应。在这其中，TMG的使用对弱亲核试剂非常重要。一系列烷基酰胺(91-94)、苯甲酰胺(95和96)、四元至七元环酰胺(97-104)、氮（杂）环（如吲哚(105-107)和苯并咪唑(108和109)），以及缺电子苯酚(127)均可以与（杂）芳基卤化物偶联，以良好的产率（44-94%）得到相应的产物。其它的例子包括在Suzuki类型反应中使用芳基肼以34-63%的产率实现联（杂）芳香化合物178-184的合成。

值得注意的是，此类偶联反应可以在低催化剂负载、廉价镍盐催化和多克级规模合成转化的情况下进行，而对反应动力学和目标产物的产率没有显著影响。此外，作者认为镍自适应动态均相催化的机理可能会涉及Ni(I)/Ni(III)催化循环。

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除此之外，可见光驱动镍催化的AD-HoC对复杂生物相关分子的官能团化（185-230）、（杂）芳烃的合成（269-271）、药物的合成（172、190、206）、有价值的药物和农药中间体的合成（231-261）同样具有很高的效率（32-95%）（Fig. 4）。值得注意的是，九种不同的成键反应C(sp2)-S, Se, N, P, B, O, C(sp3, sp2, sp), Si, Cl)涵盖了各种类型的亲核试剂和亲电试剂，从而证明了此转化操作的便利性和合成的有效性。

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Indrajit Ghosh和Burkhard König课题组发展了在可见光驱动下，镍自适应动态均相催化的C(sp2)-(杂)原子偶联反应。其可以在可预测的反应条件下，利用九种不同的成键反应C(sp2)-S, Se, N, P, B, O, C(sp3, sp2, sp), Si, Cl)来实现数百个分子的合成。AD-HoC的发展将为其它过渡金属催化体系的不同反应模式的反应条件预测提供新的思路。

文献详情：

Indrajit Ghosh*, Nikita Shlapakov, Tobias A. Karl, Jonas Düker, Maksim Nikitin, Julia V. Burykina, Valentine P. Ananikov, Burkhard König*. General cross-coupling reactions with adaptive dynamic homogeneous catalysis. Nature, 2023, https://doi.org/10.1038/s41586