光驱动α-支链烯醛的对映选择性远程全氟烷基化反应-上海善施科技

导读：

近日，意大利博洛尼亚大学Paolo Melchiorre课题组开发了一种光化学有机催化方法，可在α-支链烯醛的远端γ-位上不对称引入全氟烷基单元。该策略利用了二烯胺与全氟烷基碘化物能够形成光活性电子供体-受体（EDA）配合物的能力，在蓝光照射下，通过电子转移机理生成自由基。此外，使用衍生自cis-4-羟基-L-脯氨酸的手性有机催化剂，不仅使反应具有高立体控制性，而且还可使二烯胺在远端γ-位具有完全的位点选择性。相关研究成果发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/D3SC01347B）。

正文：

含氟单元的化合物在药物化学中具有重要的意义，具有改变其理化和药代动力学特性的能力。众所周知，C(sp³)掺入的增加和立体生成中心的存在，与小分子治疗的临床成功呈正相关。因此，在有机分子中立体选择性地引入三氟甲基（CF₃）和全氟烷基（R_F）单元具有重要的研究价值。然而，目前仅有少数策略可用于构建含有手性的全氟烷基骨架的方法。例如，烯胺有机催化和光氧化还原催化的结合，可实现醛的对映选择性α-全氟烷基化反应（Fig. 1a）。同时，Paolo Melchiorre课题组还报道了一种相转移催化（PTC）β-酮酯的不对称α-全氟烷基化反应（Fig. 1b）。在上述两种策略中，在可见光辐射下通过单电子转移（SET）生成全氟烷基自由基（R_F·，I），该自由基可被立体选择性拦截。同时，通过外部光催化剂（Fig. 1a）或通过全氟烷基碘化物和手性烯醇化物之间的基态电子供体-受体（EDA）配合物的激发（Fig. 1b），可实现光化学自由基的生成。并且，此类方法在羰基化合物的α-位形成C(sp³)-CF₃和C(sp³)-R_F立体中心。近日，Paolo Melchiorre课题组开发了一种光化学有机催化方法，可在α-支链烯醛的远端γ-位上不对称引入-CF₃与-R_F单元（Fig. 1c）。

（图片来源：Chem. Sci.）

首先，作者以2-苯基戊烯醛1a与全氟碘代丁烷2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Fig. 2）。筛选结果表明，当以cis-catalyst M作为催化剂，2,6-二甲基吡啶作为碱，乙醚作为溶剂，蓝光作为光源，在-10℃下反应，可以以92%的收率得到产物3a，er为93:7。

（图片来源：Chem. Sci.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对多氟代碘化物的底物范围进行了扩展（Fig. 3）。首先，具有不同全氟烷基链长度的碘化物，均可与1a顺利反应，获得相应的全氟烷基化产物3a-3i，收率为40-74%，er为84:16-93:7。其次，当使用CF₃-I为底物时，可与不同的烯醛进行反应，获得相应的三氟烷基化产物3j-3l，收率为36-61%，er为85:15-86:14。然而，对于全氟烷基溴化物和简单烷基碘化物，反应均未能顺利进行。

（图片来源：Chem. Sci.）

紧接着，作者对烯醛底物1的范围进行了扩展（Fig. 4）。首先，一系列支链具有不同取代的烯醛底物，均可与2a顺利反应，获得相应的产物3m-3w，收率为46-75%，er为88:12-93:7。其次，一系列直链的烯醛底物，也与体系兼容，获得相应的产物3x-3z，收率为31-64%，er为50:50-64:36。

（图片来源：Chem. Sci.）

此外，作者对反应的机理进行了研究（Fig. 5）。UV-vis研究表明，二烯胺和R_F-I之间形成了一种可见光吸收的EDA配合物（Fig. 5a）。同时，作者提出了一种合理的反应机理（Fig. 5b）。首先，EDA配合物III在光照射下经SET以及C-I键的断裂后，可生成全氟烷基自由基I。亲电性的自由基I可被手性二烯胺II以区域和立体选择性的方式捕获，生成α-氨基自由基IV。随后，自由基IV经SET 向2传递电子，或通过ATRA（原子转移自由基加成）从2中攫取碘原子，生成亚氨基离子中间体V和全氟烷基自由基I，从而传播自由基链。最后，中间体V经水解后释放产物3并再生有机催化剂。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：意大利博洛尼亚大学Paolo Melchiorre课题组开发了一种光化学有机催化方法，可在α-支链烯醛的远端γ-位上不对称引入全氟烷基单元。其中，该策略利用了手性催化二烯胺与全氟烷基碘化物能够形成光活性电子供体-受体（EDA）配合物的能力，在蓝光照射下，通过SET机理生成自由基。使用衍生自cis-4-羟基-L-脯氨酸的手性有机催化剂，不仅使反应具有高立体控制性，而且还可使二烯胺在远端γ-位具有完全的位点选择性。

论文信息：

Enantioselective Catalytic Remote Perfluoroalkylation of α-Branched Enals driven by Light

Matteo Balletti, Tommy Wachsmuth, Antonio Di Sabato, Will C. Hartley, Paolo Melchiorre

Chem. Sci. DOI: 10.1039/D3SC01347B