β-内酰胺的合成新方法——可见光介导的分子内氢迁移-上海善施科技

近日，南非开普敦大学Wade F. Petersen课题组报道了以简单的丙烯酰胺为原料，通过可见光介导的能量转移催化合成β-内酰胺的方法。该反应经碳到碳的1,5-氢迁移的Norrish-Yang光环化过程后实现了C(sp³)-H的官能团化，可用于多种β-内酰胺产品的制备。

β-内酰胺是药物和生物化学中最重要的结构之一，是青霉素抗生素中的关键组成部分，内酰胺羰基经过还原后也能转化为在药物化学中具有广泛用途的氮杂环丁烷。因此，合成β-内酰胺的有效策略一直在被探索中。先前的方法大多数需要使用相对活性较高的前体(例如烯酮和硝酮)，这大大限制它们的实际应用范围。C(sp³)-H键官能团化反应是现代合成化学中最强大的工具之一，这种反应通常涉及过渡金属催化和导向基的使用。于是，作者结合前人的工作，认为可以通过可见光介导的能量转移来实现新的C(sp³)-H键官能团化反应，从更简单、更良性的前体中获取β-内酰胺。

氢迁移(HAT)过程十分重要。其中，Norish-Yang光环化反应被认为非常符合作者的预期。该反应可以在相对温和的条件下进行且不需要使用金属催化剂。C(sp³)-H官能团化是通过双自由基三线态激发态中间体的1,5-HAT进行的，中间体本身由光照（通常是紫外光）产生。Hasegawa课题组报道了通过从碳到碳的1,5-氢迁移合成β-内酰胺的反应，但此类方法都需要使用高功率紫外光源，大大限制了反应的底物范围和产率，还会降低其选择性。

可见光介导的Norish-Yang反应很少有报道。Sarpong课题组首次报道了在蓝光照射下通过酮酰胺环化制备β-内酰胺的方法。另外，Koert课题组报道了通过可见光介导的烯烃三线态敏化(而不是酮三线态敏化)实现了碳到碳1,5-HAT(而不是经典的Norish-Yang反应的碳到氧1,5-HAT)。于是在前人工作的基础上，作者报道了一种在可见光照射下，用简单易得的丙烯酰胺前体在室温下无金属合成β-内酰胺的方法。该反应通过罕见的碳到碳的HAT，实现了涉及能量转移介导的C(sp³)-H官能团化。值得注意的是，氢原子供体部分包括了杂芳环和非芳香性基团，大大增加了反应的适用范围。

图1. 研究背景（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以丙烯酰胺1a为模板底物进行条件筛选。发现以甲苯作为溶剂时，1a与光敏剂2-氯硫杂蒽酮(2-CTX)在405 nm的照射下反应时效果最好，几乎可以完全转化为4a。

图2. 条件筛选（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者结合已有条件进行了底物拓展。在R¹/R²范围的探索中，当其为含烷基、卤素、给电子基团和吸电子基团的单取代芳烃时，4a-4h的收率为49-97%。二取代和三取代底物同样适用，4j-4l产率为81-97%。含杂环的底物同样是可行的，吲哚、呋喃和噻吩产物4o-4q的产率分别为52%、77%和97%。令人高兴的是，烯丙基、丙炔和丁腈产品4r-4t的收率分别为60%、40%和85%，且未观察到潜在的烯丙基重排产物(δ-内酰胺)。该反应也可以使用一种不含π体系稳定自由基的胺，产物4u的收率为52%，这种情况可能是通过稳定的三级自由基中间体进行的，但经历二级自由基中间体的4v没有得到产物。作者还对氮原子保护基团的选择范围进行探索(R³取代基)，得到的产物5a-5d产率为52-98%，而未保护氮的底物并不能发生目标反应。丙烯酸部分的变化(R⁴/R⁵)也与这种化学反应相容，成功地以53-95%的收率生成β-内酰胺6a-6e。同时，作者也发现该方法具有局限性。例如，二茂铁取代和对R¹/R²的环修饰并不能得到相应的产物4w-4y；含脂肪族取代基(6f和6g)的丙烯酸部分也不适用于该反应。

图3. 底物拓展（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结合机理实验，作者提出以下反应机理。首先，光激发2-CTX*的能量转移后，丙烯酰胺1a被激发到相应的3A*_s-trans。随后，经过碳到碳的1,5-HAT生成三线态中间体3B*，经过ISC回到单线态1B*，并通过自由基-自由基耦合生成β-内酰胺4a。氘标记实验提供了重要证据。在标准条件下，当氘化起始原料d₂-1a在甲苯和乙醇中反应时，产品d₂-4a中100%的氘掺入。作者还进行了竞争实验(1a和d₂-1a之间)，发现KIE约为2.2，与提出的机理结果一致。此外，机理实验同样证明了通过中间体4-exo-Ι进行的链反应机理不太可能，因为这该自由基中间体可能与原料和溶剂发生HAT从而产生单氘和双氘产物的混合物，而产物中并不存在单氘产物。

另一种通过两性离子中间体C_s-trans的过程也被认为是一种可行的机理。作者通过DFT计算发现1a转化为4a的是热力学有利的过程，两种潜在的非对映体trans-4a和cis-4a的能量非常接近，于是提出2-CTX的激发态可以通过能量转移产生³A_s-cis。从³A_s-_trans经过低能跃迁态可以发生1,5-氢迁移，生成3B，但没有可行的途径从3B直接形成内酰胺环，这样的过程将被自旋禁止。于是，作者建议将其转化为单线态，并在−75 kJ mol^-1处发现一个MECP。单态双自由基1B_s-trans位于-83 kJ mol^-1的位置，它可以通过trans-TS_B_4a基本无障碍地形成碳-碳键，得到trans-4a。这些数据表明，在这种情况下，内酰胺的形成有望在没有显著的非对映选择性的情况下进行，这也与实验结果一致。

图4. 反应机理（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Wade F. Petersen课题组开发了一种简便、直接的方法，利用可见光介导的能量转移，从简单、易得的丙烯酰胺前体合成β-内酰胺。该反应通过罕见的碳到碳1,5-HAT进行，实现了C(sp³)-H官能团化，反应机理通过氘标记实验和DFT计算得到支持。该反应适用范围广，产率高，为β-内酰胺的合成提供了一种快速且原子经济性高的新方法。

文献详情：

Meghan J. Oddy, Daniel A. Kusza, Ryan G. Epton, Jason M. Lynam, William P. Unsworth Wade F. Petersen*. Visible-Light Mediated Energy Transfer Enables the Synthesis of β-Lactams via Intramolecular Hydrogen Atom Transfer. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. https://doi.org/10.1002/anie.202213086