【Angew.】川大冯小明/刘小华/曹伟地课题组：首例可见光/手性Lewis酸协同催化的不对称aza-Reformatsky反应-上海善施科技

论文信息：

第一作者：江明一

通讯作者：冯小明，刘小华，曹伟地

通讯单位：四川大学化学学院

（来源：Angew.）

近日，四川大学冯小明教授团队在前期工作的基础上（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 22140; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203374; CCS Chem. 2023, 5, 2101; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 23457; Nat. Commun. 2024, 15, 10866; CCS Chem. 2025, 7, 573），利用手性双氮氧/钪(III)配合物催化剂（冯催化剂）辅助光催化策略，发展了一种全新的不对称aza-Reformatsky反应模式，在不加还原剂的情况下，首次实现了光催化亚胺与α,α-二氟-α-碘代酮的不对称自由基偶联。

(Aza)-Reformatsky反应是一类经典的有机人名反应，其反应机制涉及α-卤代羰基化合物与醛、酮或亚胺在化学计量还原剂（通常为单质锌或烷基锌）作用下的偶联过程。不对称(aza)-Reformatsky反应为手性β-羟基/氨基羰基化合物的合成提供了重要途径。然而，传统方法中化学计量还原剂的使用导致副反应多，反应条件苛刻，且会产生大量金属废弃物（图1），制约了该反应的广泛应用。因此，开发新型催化体系，避免使用还原剂将显著提升反应的原子经济性和环境友好性，为相关化合物的绿色合成开辟新途径。

图1. Reformatsky反应及其局限性（来源：Angew.）

近年来，光催化技术在有机合成领域取得了突破性进展，为解决传统热催化难以实现的化学转化提供了新思路。研究表明，亚胺在激发态下表现出与基态显著不同的反应特性，如氧化还原能力。基于此，作者团队提出了一种创新性的研究设想：利用光催化策略提升亚胺的氧化能力，使其能够与卤代烃直接发生偶联反应，从而在不外加还原剂的条件下实现氧化还原中性的aza-Reformatsky反应。然而，由于亚胺激发态存在Z-E构型互变导致能量耗散，其激发态寿命普遍较短，这使得激发态亚胺参与的光催化反应研究比较困难，通常需要借助光催化剂来提升反应活性。基于作者团队课题组在不对称光催化领域的长期积累，利用手性双氮氧/钪(III)配合物催化剂（冯催化剂）活化亚胺和控制立体选择性，在无外加光催化剂的条件下，成功实现了激发态亚胺与偕二氟碘代苯乙酮类底物的不对称aza-Reformatsky反应。这一突破性进展不仅克服了传统过渡金属催化方法对还原剂的依赖（图2），更为绿色、高效的不对称合成提供了新方法。

图2. 可见光/手性Lewis酸协同催化不对称氧化还原中性Reformatsky反应（来源：Angew.）

在研究之初，作者团队选择肉桂醛衍生的亚胺1a与α,α-二氟-α-碘代苯乙酮2a作为模型底物对反应条件进行优化（表1）。经过筛选，发现以脯氨酸衍生的手性双氮氧配体L₃-PrMe₂、三氟甲磺酸钪Sc(OTf)₃作为路易斯酸催化剂、二氯甲烷作为反应溶剂，并在460 nm蓝光照射下反应24小时，能够以47%收率和92:8 er获得目标产物3a。为提高产物收率，作者团队针对亚胺在光照条件下易分解的问题进行了深入优化。通过降低光的功率和反应温度以及添加自由基抑制剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT），在延长反应时间至48小时的情况下，将产物收率提升至59%，同时将er值提高至95:5。值得注意的是，BHT的引入不仅有效抑制了亚胺的光分解，还显著降低了区域选择性副产物3a'的生成。

表1.反应条件筛选^a

（来源：Angew.）

表2.底物扩展表

Substrate scope.Unless otherwise noted, all reactions were performed with 1 (0.10 mmol), 2 (0.10 mmol), L₃-PrMe₂/Sc(OTf)₃ (1:1, 10 mol%), BHT (10 mol%) and 3 Å MS (20.0 mg) in DCM (1.0 mL) at 10 °C under 5 W blue LED (460 nm) illumination for 48 h. The er values were determined by HPLC analysis on a chiral stationary phase. The dr values were determined by ¹H NMR spectra. (a) 4 mmol scale. (b) Performed without BHT under 7 W blue LED (460 nm) illumination for 96 h. (c) Performed with 1 (0.12 mmol) and without BHT for 96 h. (d) Performed with 1 (0.12 mmol) and without BHT under 4 W blue LED (460 nm) illumination for 96 h.（来源：Angew.）

在确立最优反应条件后，作者团队对底物的适用范围进行了考察（表2）。研究结果表明，对于肉桂醛衍生的亚胺类底物，尽管原料存在一定程度的光分解导致产物收率处于中等水平（3a-3k，33%-59%），但展现出优异的对映选择性（88:12-96:4 er）。值得注意的是，对甲氧基取代的肉桂醛衍生物作为底物时，未能获得目标产物3l，可能是由于其激发态还原电势不足以氧化卤代烃。苯甲醛衍生的亚胺在该催化体系中同样表现出良好的适用性。通过优化反应条件，在不添加BHT的情况下，以84%收率和94:6 er获得了产物3m。各类取代苯甲醛衍生的亚胺也能顺利参与反应，以优异的收率（60%-86%）和对映选择性（87:13-95:5 er）生成相应产物（3m-3x）。α-碘代羰基化合物同样可以转化为目标产物（3y-3ag，36%-52%收率，83:17-95:5 er）。该催化体系对多种药物分子及其衍生物展现出良好的兼容性，包括S-萘普生（3ah）、吲哚美辛（3ai）、丙磺舒（3aj）、奥沙普嗪（3ak）、S-硫辛酸（3al）以及S-苯丙氨酸（3am）等生物活性分子，充分证明了该方法在药物合成中的潜在应用价值。

图3. 产物衍生化及生物活性测试（来源：Angew.）

为进一步探究产物的应用价值，作者团队对目标产物进行了衍生化研究和生物活性评估（图3）。首先，产物3a在碘甲烷条件下可选择性实现酚羟基的甲基化，高效转化为茴香胺衍生物4a；通过脱除产物3o的胺基保护基，成功获得伯胺4b，并利用旋光值对比确定了其绝对构型为R构型；在硼氢化钠还原条件下，3m能以高非对映选择性转化为β-氨基醇4c；此外，3m经三光气处理可顺利生成氨基甲酸酯衍生物4d。值得注意的是，细胞实验结果表明，产物3n、3o和3r对人肝癌细胞表现出显著的细胞毒性，表明这些化合物可能具有作为抗癌先导化合物的潜力。

为深入阐明反应机理，开展了一系列机理研究实验（图4）。紫外-可见吸收光谱分析表明，手性Lewis酸的引入显著促进了底物的红移。通过循环伏安法和荧光发射光谱研究，发现底物1a的激发态还原电势显著提升（E⁰_red*= +1.24 V vs. Ag/AgCl in CH₃CN），足以与底物2a（E⁰_ox = +1.14V vs. Ag/AgCl in CH₃CN）发生单电子转移过程。自由基捕获实验证实了反应过程中存在α-羰基碳自由基中间体，而¹H和¹⁹F NMR实验则成功检测到氮碘中间体的形成。此外，通过测定量子产率（Φ = 0.00337）并结合核磁共振实验结果，排除了链增长机制和EDA复合物参与反应的可能性，为反应机理的阐明提供了有力证据。

图4. 机理实验（来源：Angew.）

基于以上实验结果，提出了可能的反应机理（图5）。首先亚胺底物1与手性Lewis酸催化剂配位生成配合物Int I，该中间体在光照下到达激发态，并与底物2发生单电子转移/碘转移，生成中间体Int II，随后经历自由基偶联得到中间体Int III，催化剂解离后生成中间体Int IV。Int IV在柱层析过程中水解得到产物3。

图5. 可能的反应机理（来源：Angew.）

综上所述，冯小明教授团队发展了首例光催化不对称aza-Reformatsky反应，避免了还原剂的使用，高对映选择性地合成了一系列含氟烯丙胺和苯乙胺产物。通过机理研究，提出了全新的反应机理，为设计新型不对称催化反应提供了新思路。作者团队相信利用该可见光/手性Lewis酸协同催化策略，未来能够实现更多经典反应的不对称转化。

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