贵州民族大学王俊雷课题组：可见光通过氢原子转移（HAT）过程诱导饱和N-杂环的直接C（sp3）-H键二硫化-上海善施科技

二硫键广泛存在于生物相关化合物的结构中，它不仅对确定蛋白质结构至关重要，还在调节多种生化过程中作为一种独特的反应性基团发挥作用。除了蛋白质中的二硫键外，许多具有生物活性的药物、天然产物和农用化学品也含有二硫键，这归因于其独特的反应性、稳定性和生物学特性（Scheme 1, A）。最近，贵州民族大学王俊雷课题组在该领域取得新的突破，报道了一种通过光氧化还原催化来插入二硫键新颖高效的策略，相关研究成果近期发表在Org. Chem. Front., 2025.

二硫键通常被认为是增强蛋白质三维结构稳定性的关键因素，在蛋白质的折叠和功能中发挥着重要作用。在二硫化物的合成方面，最常用的策略是在氧化条件下活化两种硫醇前体（Scheme 1B, i）。然而，当使用这些方法合成不对称二硫化物时，目标S-S键的形成往往伴随着同源偶联副产物的生成，同时还存在其他问题，如副反应和官能团耐受性差等，限制了其实际应用。为了解决这些问题，研究人员致力于开发亲核性二硫化试剂（RSS-LG，LG = 离去基团），通过C-S键的形成来构建“RSS”骨架。然而，一个主要的挑战是，与相应的硫化物“RSH”和“RS̵”相比，二硫化物的等价物“RSSH”和“RSS̵”不稳定。

图1 药物化学中的二硫化物部分和二硫化物安装的选定策略（来源：Org. Chem. Front.）

Jiang、Wang和Xu研究小组分别报道了使用亲核取代或过渡金属催化的交叉偶联反应，利用亲电性或亲核性二硫转移试剂来实现这一目标（Scheme 1B, ii）。尽管已有一些优秀的先例，但在温和条件下从简单起始原料中高效构建二硫化物的新方法仍然是当前研究的热点。在2020年，Pratt及其同事展示了一种通过羧酸衍生物产生的烷基自由基对四硫化物进行均裂取代来构建二硫化物的精确方法。随后，他们继续报道了另一种光催化二硫化反应，利用羧酸或三氟硼酸盐与N-二硫代邻苯二甲酰亚胺衍生物反应（Scheme 1B, iii）。

王俊雷副教授课题组近年一直致力于光诱导惰性碳氢键活化反应研究，基于前期研究基础(Org. Chem. Front., 2023, 10, 4394-4399；Org. Chem. Front., 2024,11,4522-4528.)，提出了一种可见光通过氢原子转移（HAT）过程诱导饱和N-杂环的直接C(sp³)-H键二硫化的策略。

作者以吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和N-二硫代邻苯二甲酰亚胺衍生物为模板底物，开展了一系列条件筛选与优化实验。在最优条件下，对反应的普适性进行了考察（图2），主要聚焦于具有不同官能团的不同环状环酰胺及不同取代基N-二硫代邻苯二甲酰亚胺衍生物两个方面。

图2 C(sp³)-H合作伙伴的底物范围（来源：Org. Chem. Front.）

首先，对带有不同吸电子基团（如Boc、苄氧基乙酰基和乙酰基）的N-原子底物进行了考察，成功得到了相应的二硫化产物（3a-3c），产率在43%-74%之间。反应在带有长链酰基保护基的底物中也能顺利进行，提供了目标产物（3d-3g），产率在40%-86%之间。此外，还进行了1g和2a的放大反应，以62%的产率得到了相应的产物3g。对于含有环烷基酰基的酰胺，如3-氧代环丁烷-1-酰基（1h）和四氢-2H-吡喃-4-酰基（1i），二硫化产物（3h, 3i）分别以45%和54%的产率获得。带有吡啶甲酰基（3j）和苯甲酰基（3k）取代基的二硫化产物也分别以77%和72%的产率成功获得。对其他环状酰胺（1l-1o）的进一步测试也以中等产率得到了相应的产物（3l-3o）。接下来，无环底物1p也被证明是2a的有效反应伙伴，在标准条件下以72%的产率提供了二硫化产物3p。此外，1-甲基吡咯烷-2-酮（1q）、1-苯基吡咯烷-2-酮（1r）以及四氢呋喃（1s）均与N-二硫代邻苯二甲酰亚胺2a成功反应，以27%-52%的产率提供了目标产物（3q-3s）。然而，以下底物（1t-1w）与标准反应条件不兼容，未能得到目标产物（3t-3x）。

接下来，作者对N-二硫代邻苯二甲酰亚胺衍生物普适性进行了考察以及对最佳取代基进行了筛选（图3）。

图3 N-二硫代邻苯二甲酰亚胺衍生物的底物范围（来源：Org. Chem. Front.）

随后，使用1a、1g或1o作为C(sp³)-H反应伙伴，进一步评估了不同N-二硫代邻苯二甲酰亚胺衍生物的适用性。首先在最佳条件下，对带有脂肪族取代基的多种N-二硫代邻苯二甲酰亚胺与1o进行了考察，以50%-66%的产率得到了相应的骨架结构（4a-4d）。对于带有芳香族骨架的底物（2g），二硫化反应也能顺利进行，以51%的产率得到了相应的产物（4e）。最后，在标准条件下，将酰胺1a和1g分别与2e和2f反应，以39%-82%的产率得到了目标二硫化产物（4f-4i）。这些结果还表明，4-氧代-4-(4-苯基)丁酰基是直接C(sp³)-H二硫化的最佳导向基团。

基于控制实验、自由基捕获实验、氘代实验结果，作者提出了如下反应机理（图4）。首先，在450 nm蓝光的照射下，Ir^Ⅲ(dFCF₃ppy)₂dtbpyPF₆的基态被激发为*Ir^Ⅲ(dFCF₃ppy)₂dtbpyPF₆。随后，激发态的光催化剂通过单电子转移（SET）过程被奎宁环还原，生成氮自由基阳离子10，同时产生Ir^Ⅱ(dFCF₃ppy)₂dtbpyPF₆。接下来，氮自由基阳离子10与底物1发生氢原子转移（HAT）过程，生成阳离子物种11和相应的α-杂原子碳中心自由基12。随后，Ir^Ⅱ(dFCF₃ppy)₂dtbpyPF₆被N-二硫代邻苯二甲酰亚胺底物2氧化回其基态，生成邻苯二甲酰亚胺阴离子13和过硫自由基14。最后，通过自由基12和14之间的自由基-自由基交叉偶联，生成目标产物3或4。

图4 可能的反应机理（来源：Org. Chem. Front.）

综上所述，王俊雷副教授课题组发展了一种可见光氧化还原催化的通过氢原子转移过程直接二硫化 C(sp³)-H 键，为二硫键的插入提供了一种有效的策略。该策略具有广泛的底物范围，并在最优条件下以中等至良好的收率得到了所需的二硫键产物。此外，该方法也适用于克级合成。进行了一系列自由基捕获和抑制反应、氘标记实验和 Stern-Volmer 猝灭实验，以更深入地了解反应机理，表明 HAT 过程是成功转化的关键步骤。目前，研究小组正在进一步探索惰性C-H键的活化，以促进多种功能有机分子的构建。

论文信息：

Wang J, Gao G, Shi C, et al. Visible-light induced direct C (sp³)-H bond disulfidation of saturated N-heterocycles through a hydrogen atom transfer (HAT) process. Org. Chem. Front., 2025

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