Timothy Noël团队Nature子刊：二级酰胺的脱氧光化学烷基化反应-上海善施科技

二级胺是药品、农用化学品和天然产物中的重要官能团。然而，传统合成二级胺的方法，如N-单烷基化和还原胺化反应，存在化学选择性差以及体系复杂等局限性。近日，荷兰阿姆斯特丹大学Timothy Noël团队开发了一种简单的二级酰胺的脱氧光化学烷基化反应，有效的合成了一系列α-支链二级胺。其中，该方法涉及三氟甲磺酸酐介导酰胺的半还原生成亚胺以及随后进行光化学自由基烷基化的过程。此外，该策略还可用于酰胺的合成，促进了药物分子的后期修饰以及饱和N-取代杂环化合物的合成。同时，流动技术在开发可扩展和稳健的工艺中的关键作用，突显了该方法的实用性。相关研究成果发表在Nat. Commun.上。

二级胺是上市药物、农用化学品和天然产物中最常见的官能团之一（Fig. 1A）。同时，二级胺也是合成其它含氮化合物的通用砌块，如酰胺、磺胺类和N-杂环化合物。传统的合成方法通常依赖于一级胺与(拟)烷基卤化物的N-单烷基化反应，或通过羰基化合物的还原胺化反应进行（Fig. 1B）。然而，此类反应存在明显的局限性，如化学选择性差（导致过度N-烷基化反应），在合成复杂的取代胺方面也缺乏通用性。同时，醛衍生亚胺离子的Mannich型亲核加成反应是一种优雅的替代策略，涉及通过醛、脂肪胺和亲核前体进行多组分反应的过程（Fig. 1B）。然而，此类策略仅限于带有辅助基团的亚胺，并存在官能团耐受性差等弊端。同时，光化学促进亚胺或N-烷基亚胺离子的自由基加成反应，可制备多种取代的三级胺，但对于取代二级胺的合成却较少有相关的研究报道。值得注意的是，上述所有的合成策略都建立在羰基还原胺化的机理上。此外，在现代制药工作中，酰胺化是一种最常见的反应之一，并且酰胺单元广泛存在于各类药物分子中（Fig. 1C）。Timothy Noël团队设想，是否可通过脱氧反应生成N-烷基亚胺离子，并随后进行光化学自由基烷基化反应，从而制备所需的α-支链二级胺。近日，Timothy Noël团队开发了一种简单的二级酰胺的脱氧光化学烷基化反应，有效的合成了一系列N-取代的饱和杂环化合物（Fig. 1D）。此外，该策略展示了流动技术在开发可扩展、快速和稳健的烷基胺简化合成工艺中的关键作用（Fig. 1E）。

（图片来源：Nat. Commun.）

首先，作者以二级酰胺衍生物（1a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，在2-FPy /Tf₂O/CH₂Cl₂以及Et₃SiH条件下，通过脱氧半还原，可生成关键的中间体Int-A。同时，中间体Int-A与Cy-I在TTMS/CH₂Cl₂与CH₃CN混合溶剂/390 nm光源的条件下，进行光化学烷基化反应，可以一锅两步法制备取代二级胺产物4，收率为80%。

（图片来源：Nat. Commun.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对二级酰胺的底物范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，当二级酰胺底物中的N-取代为各种环烷基与烷基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物5-21，收率为16-82%。然而，当二级酰胺底物中的N-取代为叔丁基时，反应未能有效的反应，如22。其次，当二级酰胺底物中的羰基的ɑ-位含有不同电性取代的芳基、吡啶基与烷基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物22-41，收率为31-80%。然而，当二级酰胺底物中的羰基的ɑ-位含有叔丁基时，反应也未能有效的反应，如42。值得注意的是，一系列活性的基团，如卤素、烷氧羰基、炔基、烯基等时，均与体系兼容。

（图片来源：Nat. Commun.）

紧接着，作者对烷基碘的底物范围进行了扩展（Fig. 3）。研究结果表明，一系列一级与二级烷基碘，均可顺利进行反应，获得相应的α-烷基化的二级胺产物43-52，收率为39-74%。同时，含有BCPs取代的碘化物，也与体系兼容，获得相应的产物53（收率为75%）和54（收率为35%）。

（图片来源：Nat. Commun.）

随后，作者对反应的实用性进行了研究（Fig. 4）。首先，利用该策略，可实现药物分子的后期衍生化，获得相应的衍生物55-63，收率为35-63%（Fig. 4A）。其次，通过将脱氧烷基化与环化策略相结合，还可实现α-支链N-取代环状三级胺的合成，如64-71，收率为48-84%（Fig. 4B）。

（图片来源：Nat. Commun.）

最后，作者对反应的机理进行了研究（Fig. 5）。自由基钟实验结果表明，反应在最初形成了能够与侧链烯烃进行5-exo-trig环化的铵（aminium）自由基阳离子（Fig. 5A）。基于上述的实验以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Fig. 5B）。其中，光促进的自由基加成到三氟甲磺酸亚氨基（iminium triflate，76）中，生成亲电的铵自由基阳离子77。阳离子77与TTMS进行极化匹配的氢原子转移，得到铵产物78。假设形成的硅基对异丙基碘进行卤素原子转移（XAT）步骤，从而维持自由基链的过程。此外，该策略展示了流动技术在开发可扩展、快速和稳健的烷基胺简化合成工艺中的关键作用（Fig. 5C）。

（图片来源：Nat. Commun.）

荷兰阿姆斯特丹大学Timothy Noël团队开发了一种稳健且通用的二级酰胺的脱氧光化学烷基化反应，合成了一系列α-取代二级胺，涉及还原活化与光化学自由基烷基化的过程。同时，该策略具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性等特点，并可用于药物分子的后期修饰。此外，机理的研究证实了自由基中间体的存在，工艺优化还实现了可扩展性和效率的提高，特别是通过连续流技术。

论文信息

Deoxygenative photochemical alkylation of secondary amides enables a streamlined synthesis of substituted amines

Antonio Pulcinella, Stefano Bonciolini, Robin Stuhr, Damiano Diprima, Minh Thao Tran, Magnus Johansson, Axel Jacobi von Wangelin, Timothy Noël

Nat. Commun.

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