西班牙维戈大学&意大利博洛尼亚大学ACS Catal.：电/镍催化环庚三烯酮与醛的C(sp2)-H官能团化反应-上海善施科技

环庚三烯酮和环庚三烯酚酮衍生物广泛分布于天然化合物和生物活性成分中（Figure 1a）。从合成角度来看，这种特殊的七元环结构与其非苯环类芳香性相结合，使环庚三烯（酚）酮成为化学复杂性合成转换的重要平台。如今，现有的化学合成环庚三烯酮衍生物的方法主要集中在脱芳烃环加成反应或七元环的从头组装。直接通过C-H官能化修饰环庚三烯酮的研究在很大程度上难以实现，原因如下：Friedel-Crafts型转环换对缺电子环庚三烯酮不适用性；C═O形成的非典型反应性，以及脱芳环的高倾向（Figure 1b）。

（Figure 1，图片来源：ACS Catal.）

为了克服上述问题，西班牙维戈大学（Universidad de Vigo）Carlos Silva López与意大利博洛尼亚大学（Università di Bologna）Giulio Bertuzzi和Marco Bandini共同提出了成熟的脱氧Baylis-Hillman策略（Scheme 1-up），在氧化还原中性Baylis-Hillman反应发生后，再进行一个独特的还原脱氧步骤。作者假设还原性电化学条件下，烷基化试剂醛和低氧化态过渡金属（TM）触发亲电交叉偶联策略，可以在七元环上直接形成C-C键。此外，中间体金属醇盐的形成可以促进最终原位脱氧，排除了外源化学计量还原剂（Scheme 1-bottom）。相关成果发表于期刊ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.4c07120）。

（Scheme 1，图片来源：ACS Catal.）

成果

众所周知，镍配合物在介导电催化有机转化方面应用广泛。作者初步将双吡啶-Ni（II）配合物[Ni(L)Cl₂]应用于2-苯基环庚三烯酮1a和对氯苯甲醛2a的模型反应（Table 1）。经过实验条件筛选，作者发现在Ni（−）/Zn（+）下恒流电解（CCE，I=2mA），四氟硼酸四乙基铵（TEABF₄）作为电解质，催化量（15 mol%）的镍络合物[Ni(L1)Cl₂]可以成功将1a选择性α-烷基化，3aa的产率高达83%。

（Table 1，图片来源：ACS Catal.）

通过将一系列α-取代的环庚三烯酮（1b–s）以及天然环庚三烯酮1t与各种醛2b–s（芳香族和脂肪族）进行还原烷基化条件，评估了当前电化学策略的普遍性（Scheme 2）。无论取代基的性质及其位置如何，芳香醛（2b-n）都能成功实现苄基化反应。烷基化方法也可以扩展到脂肪醛（2o，s），直链和支链烷基链可以通过直接活化C（sp²）-H键简便地引入七元环单元中（产率高达52%）。一系列α-芳基酮也与该方案兼容（1b-r）。随后，作者转向更具挑战性的天然环庚三烯酮1t作为苄基化方案的平台。令人满意的是，未取代的环庚三烯酮的电化学α-烷基化对一系列芳香醛和脂肪醛都非常有效。

（Scheme 2，图片来源：ACS Catal.）

为了探究反应机理，作者首先对各种反应组分进行了循环伏安分析（Figure 2）。[Ni(L1)Cl₂]（[Ni]）显示了两个还原过程，-1.75 V和-1.90 V。因此，相对于涉及1a（-1.87 V）和2a（-2.18 V）的过程，该络合物的第一次还原发生在较低的电势下，这表明催化循环是由起始Ni（II）络合物的单电子还原引发的，以提供Ni（I）中间体。为了进一步了解反应机制的初始阶段，作者发现逐步增加1a溶液中[Ni]的浓度，循环伏安图中会出现了一个新的峰，表明新物种[Ni]-1a中间体（E_1/2=-1.98 V）的形成。作者推测这种新的电活性有机镍中间体是反应的关键。为了证实这一假设，作者记录了含有1a、[Ni]或两种物质混合物的溶液的紫外-可见光谱。有趣的是，在与[Ni]-1a中间体相关的可逆还原峰之前（-1.90 V）和之后（-2.20 V）记录的光谱证明，这种中性新物种主要吸收峰在560 nm，还原性新物种主要吸收峰在520 nm。此外，混合物在400nm处的较低吸收强度（即1a的还原）表明环庚三烯酮参与了[Ni]的反应。通过计算，作者发现了一种[Ni]络合物的Ni（I）的模拟紫外-可见吸收带与这些实验中发现的吸收带相关。因此，在反应的初始阶段，Ni（II）被还原为Ni（I），随后与1a反应形成络合物，从而产生有机镍中间体。这些有趣的结果促使作者进行了一项计算研究，以进一步了解所涉及的有机镍物种的潜在机制和性质。

（Figure 2，图片来源：ACS Catal.）

计算表明，π-O-螯合的有机镍络合物int-1是在放热过程中形成的，具有Ni（I）金属中心与1a的螯合配位模式，吸收峰位于430、572、604和607 nm。接下来，Ni中心作为束缚单元，使苯甲醛2b（弱Ni-O配位）和环庚三烯酮1a靠近。这种协调导致电子密度从金属中心向环庚三烯酮的净转移。在镍配位（int-2）时，环庚三烯酮单元带负电荷-0.43 au，而醛不受干扰（+0.06 a.u）。这种相互作用导致环庚三烯酮的反应性整体上升，并引发随后的亲核缩合反应，生成醛（ts-int-2-3）。随后的C-C键形成事件仅发生在环庚三烯酮的α-碳上，导致有机Ni（III）int-3最终具有C（δ）-Ni键。接下来，弱Ni-C键以仅1.4 kcal/mol的活化能断裂，得到新的Ni（III）-O醇盐int-4。Ni（III）最终电化学还原为Ni（I），恢复了催化活性物种，并在int-3和牺牲阳极释放的Zn（II）离子之间进行了Zn-Ni离子交换，通过放热步骤提供了锌醇盐int-5，最后可以直接或在后处理过程中使用的弱酸性介质得到最终产物。

（Scheme 3，图片来源：ACS Catal.）

总结

总之，作者将镍催化和电催化的结合使用，通过C-H官能化实现环庚三烯酮的α-烷基化。光谱电化学研究揭示了镍络合物在氧化还原过程中的积极作用。在这里，环庚三烯酮是镍中心的有效π配体，促使七元环的反应性激增。所有催化机制利用理论DFT计算，与实验和光谱分析的结果非常吻合。值得一提的是，作者成功阐明了两种亲电试剂环庚三烯酮和醛在本交叉偶联中的各自行为以及催化活性镍物种的性质。

论文信息

Electrochemical Nickel-Catalyzed C(sp²)‑H Functionalization of Tropones with Aldehydes

Andrea Brunetti, Sofia Kiriakidi, Mauro Garbini, Giulia Monda, Chiara Zanardi, Carlos Silva López*, Giulio Bertuzzi*, and Marco Bandini*

ACS Catal.

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