光引发镍催化：用光激活二甲基镍-上海善施科技

金属催化交叉偶联反应是构建C−C键的有效方法。传统的金属催化交叉偶联方法，可使I和II类型的分子偶联，以获得引入sp³中心的III类型分子（Figure 1A）。

金属氧化还原催化（Figure 1B）和电化学（Figure 1C）的单电子交叉耦合过程具有吸引力，原因是反应条件温和，并可开发出适合后期功能化的高化学选择性方法。

虽然电化学驱动、镍催化的转化已大规模进行，潜力巨大，但电化学工艺的应用速度较慢。在还原条件下由Zn(0)或Mn(0)介导的Ni催化交亲电偶联是一种交替的交叉偶联平台，但需要使用化学计量量的还原剂(Figure 1D)。

为了规避现有方法的局限性，作者认为用于交叉耦合的光引发镍催化（PiNiC）平台（Figure 1E）是一种经济高效的金属氧化还原和电催化过程的替代方法。

作者想知道配体稳定的二甲基Ni^II催化剂是否可以介导可见光照射下的C_sp2−C_sp3交叉偶联反应。具体而言，假设1和2的可见光吸收有可能诱发Ni−C键均裂，生成甲基自由基和镍离子。虽然不明显，但第二个所得Ni^IMe物种的Ni−C键均裂反应也可能发生，以生成活性Ni⁰物种（Figure 1F）。

Figure 2详细概述了化学计量和催化量的1的C_sp2−C_sp3交叉耦合。该过程从1在蓝色LED光照射下的光引发开始（Figure 2A）。辐照后，1将经历MLCT激发，然后是两个连续的Ni−C键同质裂解产生两个甲基自由基和一个（dtbbpy）Ni⁰物种3。因此，1被认为是甲基自由基的隐蔽来源，而Ni⁰物种3。在该反应中生成的Ni0物种可以氧化添加到芳基溴4中，以提供Ni^II加合物5，截留甲基自由基5会生成一种有机金属Ni^III加合物6，在还原消除后，该加合物将传递甲基化产物7，同时释放Ni^I溴8。

作者还推断，在光引发后，1可以用于催化促进其他C_sp2−C_sp3交叉联轴器（Figure 2B）。如果存在烷基转移试剂，与5的转移将产生Ni^II中间体9，从而与甲基自由基捕获途径竞争。

随着一种新的甲基化方法的建立，作者评估了该方案对多种芳基溴化物甲基化交叉偶联的普适性，包括药物样分子的后期功能化（图1）。使用该方法发现广泛的电子和结构差异化芳基溴化合物都能够有效耦合。

作者还研究了1是否可能在其他Ni催化 C_sp2−C_sp3交叉耦合过程中被利用。根据Figure 2B中提出的机制，使用催化量1（图2A）研究了4与Et₂Zn的交叉耦合。结果证明，第一个二甲基Ni^II介导了芳基−烷基交叉偶联反应。

受上述结果的启发，作者进一步探索了该反应中烷基部分的范围，特别关注其在C_sp2−C_sp3交叉耦合后期功能化中的潜力。乙基（43，50%产率）、环己基甲基（44和45，93和95%产率）、四氢吡喃（46，图1中的III，81%产率）、环丙基（47和48，95%产率），环丁基（49和50，81和95%产率），苄基（51-54, 40−80%产率）能被1有效催化（图2B）。

最后，作者进行了详细的机理实验，旨在探索图2中提出的机制，并检查Ni^IMe物种可能参与这一过程（图3）。

用蓝光照射THF中1、4和Et₂Zn的1:1:1混合物（图3A）。结果表明，虽然NiIMe物种可能通过Ni^I/Ni^III还原消除途径导致交叉偶联，从而产生7，但产生41的Ni^II/Ni⁰途径似乎占主导地位。

当有了5，作者在黑暗中与Me₂Zn进行了化学计量反应，这与提出的机理一致，提供了定量产率的交叉偶联产物7（图3B）。表明光仅用于引发过程，催化循环在无需光的情况下运行。

为了确认交叉偶联反应是由光诱导镍引发的，在有蓝光照射和无蓝光照射的条件下，用GCMS监测THF中碳键均裂、1（1 equiv）和TEMPO自由基陷阱（2 equiv）的混合物。GCMS分析表明，仅当反应混合物受到光照时，TEMPO Me加合物才会形成（图3C）。

光对催化剂引发过程以外的光的可能加速作用通过光开和光关研究进行了探讨（图3D）。结果表明，一旦二甲基Ni^II前催化剂被完全激活，反应就不再依赖于光的存在。在完全没有光线的情况下，反应没有进行（曲线I）。

光诱导镍的可行性，键离解自由能（BDFE）的DFT计算也支持Ni-C键均裂（图3E）。

总之，这些实验和计算研究支持了光诱导镍的机制−二甲基Ni^II络合物的Ni-C键均裂，产生活性Ni⁰物种，在无光条件下介导交叉偶联反应。

总之，作者已经揭示了稳定的二甲基Ni^II配合物的反应潜力，这种配合物可以通过可见光照射激活。作者研究了二叔丁基吡啶和联吡啶稳定的Ni^IIMe₂配合物1和2在促进C−C交叉偶联反应通过光引发、镍催化方式进行，该方法不使用光氧化催化剂。光诱导镍暴露了配合物1和2 Ni−C键均裂产生活性Ni⁰物种和反应性甲基自由基，作者因此开发了一种实用简单且用途广泛的甲基化交叉偶联方法。作者还证明了这些稳定的二甲基镍配合物可以用于化学计量或催化促进C_sp²− C_sp³交叉偶联反应，允许获得富含sp³的分子支架。当二甲基Ni^II络合物用于交叉偶联时，光可能会引发暗的化学计量反应或促进催化循环。此外，作者已经证明，这些新方案适合于从芳基溴前体中提取类药物和高级分子的后期功能化。

DOI：10.1021/acscatal.2c04213

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