宾大Trauner组JACS：芳香D-A反应促进异甾体生物碱(−)-Veratramine的9步全合成-上海善施科技

导读

最近，美国宾夕法尼亚大学Dirk H. Trauner课题组，报道了异甾体类生物碱(−)-veratramine和(−)-20-iso-veratramine的简洁汇聚式全合成（LLS 11步或9步）。全合成所应用关键反应和策略包括：1）应用高非对映选择性丁烯基化和Eschenmoser碎片化为关键反应，得到两个手性合成子；2）利用HWE反应将两个手性合成子连接，得到分子内D-A反应前体；3）过渡金属催化分子内D-A反应和芳香化，构建四取代芳烃。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上。

成果

目前为止，从藜芦属（Veratrum）和贝母属（Fritillaria）植物中分离鉴别出超过150种异甾体类生物碱（isosteroidal alkaloids）。其中许多表现出强效生物活性，例如抗肿瘤、抗高血压和抗心律失常。结构方面，这些异甾体类生物碱都具有一个6/6/5/6四环核心骨架并和一个哌啶环相连（Scheme 1A），不同之处在于其氧化态和D环不饱和度（D环可以是芳香环、部分饱和或全饱和状态），以及C20、C22、C23、C25位立体中心。其生物合成，是以含所有碳原子的胆固醇作为前体，经C22和C26位氧化、亚胺还原、C12位氧化活化、Wagner-Meerwein型骨架重排等转化，生成结构多样化异甾体类生物碱（Scheme 1B）。全合成方面，国内外许多课题组都完成过异甾体类生物碱的全合成，根据所采取D环构建策略不同可分为：1）直接使用含D环芳香环底物，例如华东师范大学高栓虎组在合成cyclopamine和veratramine中所采用的策略（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 25086–25092）；2）仿生的Meerwein−Wagner重排（cyclopamine, Giannis组；veratramine&cyclopamine, 秦勇组）；3）铑催化[2+2+2]环异构化（heilonine, Rawal组）和铑催化RCM反应（cyclopamine, Baran组）。

（Scheme 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Dirk H. Trauner课题组致力于实现异甾体类生物碱的多样化汇聚式全合成。最近，该课题组应用分子内D-A反应（IMDA）去构建D环，实现veratramine和20-epi-veratramine的全合成。所采用的的逆合成分析如Scheme 2所示：烯丙基磷酸酯5和炔醛6经选择性烯烃化，转化成关键前体4，4经IMDA反应生成3，最后将3转化成天然产物。

（Scheme 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先尝试合成哌啶环。如Scheme 3A所示，(S)-3-甲基哌啶7先转化成磺酰胺8，然后经C-H活化（Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 119−124）实现立体选择性去饱和化得到烯胺9（X-ray）。9转化成不稳定溴醇10后，先用KH处理生成环氧化物，再和格氏试剂11加成，以1:1的非对映选择性得到12ɑ和12β。此反应的差选择性，可能是因为格氏试剂11会发生快速金属转换生成平衡的E:Z混合物。为此，作者合成了化合物13，期望在路易斯酸作用下经过渡态15发生立体选择性加成，高非对映选择性得到产物12ɑ。如Scheme 4所示，通过筛选四氯化钛、三氟化硼、四溴化钛等多种路易斯酸，发现13在四溴化钛作用下，能以13:1的选择性得到12ɑ和16。12ɑ和12β可分别经苄基保护醇羟基、RCM两步反应，转化成所需烯丙基磷酸酯20ɑ和20β（Scheme 3B）。

如Scheme 3C所示，A/B环合成子28的合成是以Wieland−Miescher酮21为原料，经多步反应得到。21经已知的缩酮化、Robinson环化等四步反应生成已知物22。22经锂液氨选择性还原得到热力学有利反式化合物23，23在大位阻碱LiTMP作用下在位阻小的一边发生去饱和化，得到烯酮24（X-ray）。为了同时构建醛基和炔基，作者采用Eschenmoser碎片化策略：先将24环氧化，然后和消旋肼25反应生成腙26，26在微波加热150℃下发生Eschenmoser碎片化，得到粗品27。所得27粗品，可以和烯丙基磷酸酯20ɑ和20β发生HWE反应，然后甲基化炔基，高效得到28ɑ和28β。

（Scheme 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Scheme 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 5所示，28ɑ在铑催化下会发生二烯炔参与的分子内D-A反应（IMDA），构建起D环，得到环己二烯产物29（93%产率），其绝对构型可通过其脱保护基衍生物33的X射线单晶衍射分析加以确定。在研究IMDA反应过程中，作者发现阳离子铑中间体倾向于生成芳香化产物，并在微量水存在下发生脱缩酮化和双键迁移。为此，作者对配体和潜在的氢受体进行了筛选，最终发现当IMDA反应达到约60%转化率后，加入AgSbF₆、富马酸二乙酯和25当量水继续反应，能以53%的一锅产率得到芳香化产物31。29在常规脱氢试剂例如DDQ作用下效果都比较差。31先转化成二烯醇乙酸酯，然后被硼氢化钙还原，以70%产率生成高烯丙醇产物32。32在钠液氨条件下脱去苯磺酰基和苄基，转化成天然产物(-)-20-iso-veratramine（X-ray）。同时，以28ɑ为原料，也能经类似路线，得到天然产物(-)-veratramine（X-ray）。

(-)-Veratramine的谱图数据和已报道文献一致，但(-)-20-iso-veratramine的核磁谱图数据和比旋光度与已报道文献不完全一致。为此，作者进一步利用X射线单晶衍射分析证明所合成分子绝对构型是正确的（Scheme 5C）。

（Scheme 5，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

基于两个手性合成子和分子内D-A反应，Dirk H. Trauner课题组完成了(−)-veratramine和(−)-20-iso-veratramine的简洁全合成。研究中所得关键手性合成子和分子内D-A反应，有助于其它异甾体生物碱的全合成，并为药理学研究提供可能。

声明：本文仅用于学术文章转载分享，不做盈利使用，如有侵权，请及时联系小编删除。