上海药物所柳红/朱维良/李淳朴Chem. Sci.：B(MIDA)导向烯烃氟烷基卤化反应用于多功能化学砌块的合成-上海善施科技

近日，国际综合性期刊《化学•科学》（Chemical Science）在线发表中国科学院上海药物所柳红/朱维良/李淳朴团队在B(MIDA)导向烯烃氟烷基卤化领域取得的最新研究成果，论文题目名称为“B(MIDA)-directed site-selective intermolecular halofluoroalkylation of alkenes: synthesis of diversely functionalized building blocks”。中国科学院上海药物所博士研究生吴恒搏、硕士研究生罗睿童为论文的共同第一作者，中国科学院上海药物所研究员柳红、李淳朴、朱维良为论文的通讯作者，中国科学院上海药物所为第一署名单位。

含有多个反应官能团的α-卤代烷基硼酸酯是用于构建C–O、C–N和C–C键的重要合成子，在有机合成和天然产物全合成领域具有广泛应用价值。氟原子在药物化学、农药化学及材料工业等多个领域具有重要应用价值。目前，对于含氟的α-卤代硼化物报道较少且适用的前体卤代物绝大多数为全氟烷基碘代物，因此，开发含氟α-卤代硼化物的高效且简便的合成方法学具有重要意义。作为一类稳定的新型硼酸酯[B(MIDA)s]已用于合成多种具有挑战性的有机硼化合物。受到类似于含硼氮键的N-四核有机硼催化剂的启发，作者设想B(MIDA)中的硼/氮/氧与卤素原子之间的潜在相互作用可能有助于导向卤素。作者进而利用氟烷基卤化物（R_f-X）这一理想的含氟砌块，在钯催化剂引发下生成氟烷基自由基后与烯烃B(MIDA)衍生物反应，通过B(MIDA)的导向作用实现了多官能化的含氟α-卤代硼酸酯衍生物（图1）。

图1. B(MIDA)导向烯烃氟烷基卤化反应（来源：Chem. Sci.）

研究成果

首先，作者利用大宗化学原料溴二氟乙酸乙酯和乙烯基B(MIDA)作为模板底物进行条件筛选（表 1）。结果表明，以PdCl2(dppf)– DCM作为催化剂，BINAP作为配体，K₂CO₃作为碱，乙酸乙酯作为溶剂，氩气氛围下85 °C反应12 h，可以90%的收率得到模板产物1。

表1. 反应条件优化（来源：Chem. Sci.）

随后，作者对该反应的底物适用范围进行了考察（图2）。在优选条件下，作者首先探索了溴二氟乙酸酯和乙酰胺的底物适用范围，对于甲酯、不同取代基的烷基胺、苄胺和苯胺的衍生物该反应均可兼容。对于含有杂环苯并呋喃、噻吩结构的底物，该反应也具有一定程度的兼容性。作者对其他溴二氟底物，如溴二氟苯砜、二乙基磷酸酯及直接芳香取代体系也进行了考察，在模板反应条件下取得了中等到良好的收率。作者同时还设想，除溴代物外碘代物是否同样适用于该反应条件，实验结果表明，对于不同取代的碘二氟乙酰胺、苯砜及全氟卤代烷烃，该反应同样具有良好的兼容性。基于上述实验结果，作者对生物活性分子的后期修饰也进行了底物适用性考察，结果表明，该体系对于含美西律、金刚乙胺、氨基酸、薄荷醇、糖及甾体的底物衍生物均具有中等到良好的兼容性，且溴代物、碘代物均可适用于该反应，证明了该反应体系具有构建潜在复杂官能团化的含氟α-卤代硼酸酯的能力。

图2. 底物适用范围考察（来源：Chem. Sci.）

作为重要的合成砌块，作者对产物的潜在后续应用进行了进一步考察（图3）。该反应在克级制备具有良好收率。作为多官能化合成砌块，产物中的溴、碘可被含硫亲核试剂、含氧亲核试剂及含氮亲核试剂取代从而快速构建C-S、C-O及C-N键，此外，产物可被进一步脱卤从而构建传统难以合成的含氟硼酸酯，并通过硼氢化-氧化反应生成对应的醇。B(MIDA)可在适当条件下被转化为Bpin、BF₃K等多种不同形式硼酸酯。产物还可通过卤素消除得到含氟烯烃硼酸酯并作为亲核试剂用于后续耦联反应。产物12可通过Bischler–Napieralski反应生成新颖的含氟(-)-crispine A硼酸酯衍生物，为诸如四氢异喹啉等天然产物的化学修饰提供了更多合成可能。

图3. 转化应用研究（来源：Chem. Sci.）

作者对反应机理也进行了探究（图4）。在TEMPO及自由基钟实验中，作者验证了模板反应经历了自由基反应过程；乙烯基Bpin及苯乙烯与该反应体系的不兼容表明B(MIDA)官能团在反应中可能发挥潜在作用；钯催化剂和碱的缺失导致反应体系不兼容，上述实验结果表明钯催化剂是引发自由基的关键催化剂，而碱在催化体系中也扮演着重要角色。最后，作者通过DFT计算表明，碱金属阳离子在催化体系中可能通过与B(MIDA)官能团及卤素原子络合从而降低过渡态能垒并促进碳卤键的形成，这为作者的反应设想提供了有力依据，并阐明了碱在反应体系中的可能作用。

图4. 反应机理研究（来源：Chem. Sci.）

总结

中国科学院上海药物所柳红/朱维良/李淳朴团队报道了一种钯催化的B(MIDA)导向烯烃氟烷基卤化反应，该反应可用于构建一系列多官能化（氟、卤、硼）合成砌块，并可对多种生物活性分子、药物、天然产物进行后期修饰。合成砌块产物可进一步进行多种后修饰，表明该反应具有良好实用性。该方法有望在药物化学及化学生物学合成中进行进一步应用，并为有机硼化合物的合成提供新方法。

该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金及中国科学院青年创新促进会等的资助。

论文信息：

B(MIDA)-directed site-selective intermolecular halofluoroalkylation of alkenes: synthesis of diversely functionalized building blocks

Hengbo Wu,^‡ Ruitong Luo,^‡ Jingjing Peng, Zijian Han, Renjie Zhang, Zhijian Xu, Weiliang Zhu,^* Hong Liu^* and Chunpu Li^*

Chem. Sci. 2025

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