JACS后再发Nat. Chem.：Baran组镍-电催化自由基偶联实现氨基醇的立体选择性合成-上海善施科技

最近，美国斯克利普斯研究所Phil S. Baran课题组，报道了一种镍-电催化脱羧自由基交叉偶联反应，可以实现丝氨酸衍生RAE的芳基化、烯基化、烷基化、苄基化和酰基化，所得偶联产物经酸水解可转化成1,2-氨基醇。此方法为手性1,2-氨基醇提供了一种多样化合成方法，成功应用于15种药物中间体和天然产物的简洁合成，并实现72克规模流动化学操作。文章第一作者是毕业于上海有机所汤文军课题组的孙家伟博士。相关研究成果发表在近期的Nature Chemistry上。

1,2-氨基醇是众多生物活性分子和有机合成子中普遍存在的结构片段（Fig. 1a）。在药物化学中，也作为重要前体用于构建手性吗啡啉和哌嗪环。目前已报道的1,2-氨基醇合成方法主要采用2e^-断裂的极性键分析（Fig. 1b），包括：亲核性碳合成子对Garner醛的加成、氨基酸还原、不对称还原胺化、Sharpless不对称氨基羟基化等。但这些方法依赖有机锂、格氏试剂、氢化铝锂、四氧化锇等危险或高毒试剂，限制了方法的应用。对手性Ellman亚胺的亲核加成常用于手性1,2-氨基醇的构建，但此方法缺乏化学选择性。在天然产物DAHD (3)的对映选择性合成中，就采用这一方法构建邻氨基醇。从Garner醛出发经8步反应得到DAHD，但用于C-C键或关键立体中心的构建只有3步（Fig. 1c）。如果能通过自由基偶联（1e^-断裂）方式实现，将极大简化其合成，但缺乏合适自由基受体，也难以控制立体选择性。

Phil S. Baran课题组曾在2024年报道过Seebach型RAE参与的镍-电催化脱羧芳基化反应，可以得到许多手性1,2-氨基醇（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 6209–6216），但部分Seebach型RAE（例如8）参与的反应具有较差非对映选择性。为此，该课题组进一步发展出源自丝氨酸的10-RAE，其刚性双环骨架可以屏蔽极性氨基醇，高立体选择性实现镍-电催化脱羧芳基化、烯基化、烷基化、苄基化、酰基化、（Fig. 1d）。反应兼容酯、酮、游离羧酸、无保护基醇、酰胺、硼酸酯等基团。

（Figure 1，图片来源：Nat. Chem.）

如Fig. 2a所示，以11为原料，经噁唑烷化、酯水解、内酯化三步反应，可以克级规模得到稳定固体10-RAE。基于10-RAE，作者探索了多种自由基偶联物参与的脱羧偶联反应，包括芳基碘代物、芳基溴代物、乙烯基溴、芳甲酰氯、其它RAE、苄溴，优化出如Fig. 2b所示反应条件A-D。在这些条件下，能够高非对映选择性实现10-RAE的芳基化、烯基化、烷基化、苄基化和酰基化。详细反应条件筛选见SI中Table S1-S3。

（Figure 2，图片来源：Nat. Chem.）

基于优化出的反应条件，作者接着开展底物拓展研究。首先探索了Csp³–Csp²键偶联的底物拓展（芳基化、烯基化和酰基化）。如Table 1所示，在反应条件A下，多种缺电子或富电子（杂）芳基碘化物或溴化物，包括苯基、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、氮杂吲哚、噻吩基碘化物或溴化物，都能以可观产率得到对应产物12-34。吡唑和吲唑基碘化物（35-38），在反应条件A下难以发生反应。在缓慢加入10-RAE的反应条件B下，多种苯基、噻吩、咔唑、苯并噻唑、吲唑基溴化物或碘化物，能发生偶联反应，得到对应产物39-48。此外，乙烯基溴化物和多种芳甲酰氯，也能在条件B或C下发生偶联反应，得到对应产物49-54。反应兼容芳基上多种基团，包括：氰基、醛、卤素、无保护基醇、硫醚、乙酰胺、胺、酯基、酮等。

（Table 1，图片来源：Nat. Chem.）

作者继续探索Csp³–Csp³键偶联的底物拓展（双脱羧烷基化和苄基化）。如Table 2所示，在反应条件D下，多种链状和环状RAEs以及苄溴、三氮唑基溴化物，都能发生偶联反应，以可观产率得到对应产物55-75。反应兼容多种基团，包括：硅醚、酯基、烯基、三氟甲基、氨基甲酸酯、酮等。

（Table 2，图片来源：Nat. Chem.）

为了验证反应应用价值，作者开展了脱羧芳基化的应用研究。如Fig. 3所示，1）10-RAE或ent-10-RAE在反应条件A下，可以和5种芳基溴化物发生脱羧芳基化反应，经酸化处理后高对映选择性得到1,2-氨基醇76-80（Fig. 3a）。76-80可分别作为药物分子81-83，或有机合成配体84和催化剂85的关键中间体；2）游离羧酸86和硼酸酯88，可以和10-RAE在反应条件B下发生脱酸芳基化反应得到87和89，最后得到1,2-氨基醇5和1（2步和3步），已报道路线分别需要7步和4步反应（Fig. 3b、3c）；3）偶联反应所得产物90，也可以转化成吗啡啉92和哌嗪94（4步和3步），已报道路线分别需要6步和10步反应（Fig. 3d）。

（Figure 3，图片来源：Nat. Chem.）

如Fig. 4所示，作者继续研究了脱羧烷基化和酰基化的应用研究。相关应用研究包括：1）RAE-95和ent-10-RAE在条件D下发生双脱羧烷基化得到96，再发生酸性水解和内酰胺化生成4（3步），已报道路线需要6步反应；2）10-RAE可以和羧酸发生脱羧酰基化得到97，97可以通过酸性水解、还原、还原胺化等多种组合反应转化成99、101、102、2（4、2、2、1步），已报道路线分别需要4、23、23、2步反应（Fig. 4a）；3）ent-10-RAE可以和氨基酸发生脱羧酰基化得到103，103再经还原和酸性水解转化成DHAD (3)（1步），已报道路线需要8步反应（Fig. 4b）。

（Figure 4，图片来源：Nat. Chem.）

最后，作者研究利用带牺牲电极的棒式流动反应器解决此电化学反应的规模化问题。如Fig. 5所示，在0.75 A恒流条件下，RAE-104（两瓶共72 g）和苯基碘化物12等试剂的反应液混合物，先在批处理中实现高转化率（45分钟），然后在连续搅拌罐式反应器中开始流入和流出，持续14小时后以84%转化率、65%产率和大于20:1的d.r.值得到105。反应完后清洗、干燥、称量镁电极，发现7根电极平均只有8%的质量损失，这表明此流动电化学反应中的电极腐蚀很小，流动电化学反应中使用牺牲阳极具有可行性。

（Figure 5，图片来源：Nat. Chem.）

总结

通过发展出的镍-电催化脱羧自由基偶联，Phil S. Baran课题组为手性1,2-氨基醇的合成提供了一种简洁、模块化、稳健、可规模化方法。此研究成果再次验证了Baran组发展的电化学脱羧偶联反应重大应用前景。

论文信息

Stereoselective amino alcohol synthesis via chemoselective electrocatalytic radical cross-couplings

Jiawei Sun, Shuanghu Wang, Kaid C. Harper, Yu Kawamata* & Phil S. Baran*

Nat. Chem.

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