本文研究了活化和非活化烯烃经双光氧化/镍催化的温和、选择性的氢氨基烷基化反应。这种双重催化策略能够独家获得α-选择性产品，这是对先前报道的提供β-选择性产品的活性烯烃的光催化氢氨基烷基化的补充。Ni–H中间体向羰基的链行走允许未活化烯烃在遥远的sp³ C–H位点进行氢氨基烷基化。该方法可耐受胺和烯烃的广泛底物范围，并从现成的起始材料提供增值β-氨基酸衍生物的简化合成。

烯烃的催化分子间氢氨基烷基化(HAA)为烷基胺的合成提供了强有力的分离，烷基胺是天然产物、药物和农用化学品中普遍存在的结构基序。在迄今为止报道的各种方法中，涉及胺的α-C-H键活化的过渡金属催化烯烃HAA是获得烷基胺的最直接和原子经济的途径之一。其他方法包括也已公开的烯烃氢甲酰化/还原胺化的两步序列、Brönsted酸介导的烯烃HAA和硼烷Lewis酸催化的烯烃HAA。

除了上述离子方法外，通过Giese加α-氨基自由基对烯烃进行光催化HAA，由于条件温和和高官能团耐受性，最近已成为一种很有吸引力的制备烷基胺的方法。然而，由于α-氨基自由基的亲核特性，大多数反应仅限于缺乏电子的烯烃，如丙烯酸酯或乙烯基吡啶(方案1a)。尽管已记录了苯乙烯的孤立实例，但电子无偏烯烃的光催化HAA尚未报道。此外，极性匹配效应导致α-氨基自由基在烯烃的β-位置相对于吸电子基团(EWG)发生反应。因此，在烯烃的HAA中实现α-选择性以提供支链胺仍然是一个固有的挑战。Cambeiro小组是一个显著的例外，他观察到肉桂酸衍生物的光催化HAA具有较高的α-选择性。此外，由于烯烃的较少极化和更多空间位阻性质，内部烯烃的HAA也未得到充分开发。因此，迫切需要开发新的催化HAA策略，以实现α-选择性并适应未活化烯烃和空间拥挤烯烃。

最近，Rovis和Breit证明，将光催化与钴或钯催化结合可以实现共轭二烯的1,4-或1,2-区域选择性HAA(方案1b)。该反应涉及α-氨基自由基与π-烯丙基金属中间体的偶联，该中间体由MH(M=Pd，Co)迁移插入1,3-二烯而产生。随着对双镍/光氧化催化的持续兴趣，作者怀疑是否可以通过NiH/光氧化双催化使烯烃的α-选择性HAA提供支链胺产物。此外，通过利用NiH“链式行走”事件，可以实现偏远sp³ C–H位点非活化烯烃的迁移HAA。如果成功，这种双NiH/光氧化催化将为现有的烯烃HAA策略提供一种补充方法，因为它不受极性匹配效应的支配，因此可能导致具有新的区域选择性的更广泛的烯烃范围。在此，本文报告了作者最近对此目标的研究(方案1c)。

作者以肉桂酸酯作为模型底物开始了研究。需要注意的是，控制肉桂酸酯中添加α-氨基自由基的区域选择性具有挑战性，因为生成的苄基和α-羰基自由基都是稳定的。由于α-硅胺的氧化电位相对较低，易于制备，且与无碱条件相容，因此被选为α-氨基自由基前体。对光催化剂、镍源、配体和溶剂的详细调查(更多详情见表S1-S5)表明，当使用4-CzIPN(其清晰结构见表S4)和NiBr₂·DME/L6作为催化剂组合(表1，条目1)时，产物3可以90%的GC收率获得，且具有唯一的α-选择性。建议iPrBr的作用是提供氢化物源(如方案7所述)。Ru或Ir基光催化剂的反应性较低(条目2和条目3)。配体的选择对反应性有重大影响：用替代联吡啶配体(L1–L5)取代L6会导致产率降低(条目4–8)。控制实验表明，需要光催化剂和光照射(条目9和条目10)。如果没有Ni或iPrBr，由于苄基自由基(E_1/2(·CH2Ph/^–CH2Ph)=−1.43 V vs SCE)和4-CzIPN的简化状态(E_1/2(PC/PC•)=−1.21 V vs SCE)，α/β-区域选择性较差(条目11和条目12)。

有了优化的条件，作者开始研究关于烯烃的HAA反应的范围(方案2)。肉桂酸酯，无论是甲基、苄基还是叔丁酯，都能以良好的产率反应。该反应显示出很好的官能团相容性。多种官能团，如COOEt、CN、OAc、OTBS、SMe、TMS、F和磺酰胺均耐受良好。此外，一系列医药上普遍存在的杂芳基，包括噻吩、吡啶、吲哚、喹诺酮类、嘧啶、苯并[d]噻唑和苯并呋喃均顺利并入。

特别值得注意的是，由于文献中的极性匹配效应，非取代或烷基取代的丙烯酸酯和丙烯酰胺的基团HAA只能提供β-选择性。然而，该催化系统产生了独特的α-选择性(21–28)。此外，α-取代丙烯酸酯的HAA提供了与羰基相邻的四元碳中心的支链产物(26，27，33)。特别是，空间位阻烯烃，例如β、β-和α、β-二取代烯烃(29–33)，在过渡金属催化或光氧化催化的HAA过程中尚未成功地进行。然而，这些具有挑战性的底物在该反应中显示出良好的反应活性，进一步证明了这种双催化协议的合成鲁棒性。

在上述成功的鼓舞下，作者进一步扩展到具有远端羰基的非活化烯烃(方案3)。据预测，由于生成的α-羰基镍物种的热力学偏好，Ni–H中间体的链行走将导致α-官能化。正如预期的那样，HAA功能化发生在羰基的远端非活化sp³ C–H位点α。值得注意的是，NiH物种可以跨越多达8个碳(28、34–40)。具有内部双键的天然油酸也可能发生反应，尽管产率较低(41)。内部甲基取代底物以中等产率反应(42)。含有远端酰胺的烯烃也可以引导远端HAA。环状和非环状酰胺都具有良好的反应活性和位置选择性，以良好的产率提供β-氨基酰胺产品(43，44)。不幸的是，含有末端酮的烯烃未能生产出任何理想的产品。

此外，检查了α-硅胺的范围(方案4)。首先评估了一系列环胺，它们是制药行业中最常见的脂肪胺。含有酯、OBz、双核二氟官能团的哌啶反应平稳(45-48)。值得注意的是，2,3-二氢螺环[茚-1,4′-哌啶]是七种跨膜G蛋白偶联受体配体的特权结构，可以引入目标分子(49)。吗啉、硫吗啉和哌嗪(第二大药用相关胺)被顺利合并(50-54)。无环叔胺也是可行的底物(55–58)。α-芳基取代的α-硅烷胺生成非对映体比为2:1(59,60)的产物，两种非对映体都可以通过硅胶层析分离，主要非对映异构体的相对立体化学测定如图所示。此外，观察到该方案对地氯雷他定(61)、苯钾碱中间体(62)和氟西汀(63)衍生的一系列复合胺具有良好的反应性。该催化平台提供了结构多样和高附加值β-氨基酸衍生物的简化合成。

为了进一步说明该反应的合成潜力，将Z-和E-肉桂酸甲酯的混合物直接进行反应，其以高收率和良好的位置选择性有效转化为产物3(方案5a)。此外，烯烃异构混合物转化为单一区域异构产品的区域收敛HAA突出了该程序的合成价值(方案5b)。

为了深入了解该机制，对含有氧原子间隔物的衬底1ap进行了对照实验。由于缺乏β-氢，向α-羰基位置的链行走被阻断；仅观察到烯烃异构化和还原氢化(方案6a)。进行了氘标记实验，以了解NiH的行为(方案6b)。在与肉桂酸甲酯的反应中，在苄基位置观察到100%的氘掺入。这表明NiH迁移插入烯烃以形成α-羰基镍物种具有唯一的区域选择性，因此排除了Giese加成途径(表1，条目11和12)。相反，戊-4-烯酸甲酯1ae导致氘沿着碳链标记，表明可逆的β-H消除/迁移插入序列。作者进一步用氘化底物进行了动力学同位素效应(KIE)实验。缺乏动力学同位素效应(KIE)表明β-H消除和迁移插入步骤不涉及速率确定步骤(RDS)(方案6c，1-3)。然而，使用2u和d₂-2u进行的KIE实验导致观察到较大的二次KIE为2.0(方案6c-4)，这表明α-硅胺氧化/脱硅形成α-氨基径向或亚氨基离子中间体(更可能)可能是RDS。进行了自由基捕获实验，以更深入地了解其机制(方案6d)。当添加4.0当量的(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)时，反应被完全抑制，表明可能存在自由基途径。此外，通过高分辨率质谱(HRMS)检测到二胺产物，该产物可能是由α-氨基自由基与亚胺离子中间体的自由基加成形成的。此外，合成了硅烯酮缩醛68，并将其置于标准条件下(方案6e)。除了预期产物35外，在65%的GC产率中还检测到竞争性Mannich型产物3，当外源硅烯酮缩醛的量增加时，3的产率增加。这表明硅烯酮缩醛可能是最终键形成过程中的中间体之一。

基于上述机理研究，作者提出了NiH/光氧化二元催化HAA反应的两条催化途径(方案7)。将Ni⁰氧化添加到iPrBr中，然后消除β-氢化物，生成NiIIH物种。当n=0时，Ni^IIH迁移插入烯烃中，只提供稳定的α-羰基Ni^II。当n时≠ o、 反复的β-氢化物消除/迁移插入序列最终导致α-羰基Ni^II(C)。Asα-硅胺具有较低的氧化电位(E_1/2^ox=+0.4∼ +0.8 V)，它们可以被光催化剂的激发态(E_1/2^PC*/PC-=+1.35 V vs SCE)氧化，形成α-氨基自由基，可被α-羰基Ni^II截留，形成NiIII物种(D)。然后发生还原消除，以提供(远程)HAA产品和Ni(I)。最后，PC还原态(E_1/2^PC/PC-=−1.21 V vs SCE)和Ni(I)[Ered(Ni^I/Ni⁰)=−1.17 V vs SCE]再生Ni0和光催化剂。然而，鉴于α-氨基自由基比起始胺更容易氧化，也可能有另一种途径。具体而言，α-羰基Ni^II(C)有通过Ni/Si转化形成更稳定的Ni^II烯醇化物(E)或其硅烯酮缩醛形式(F)的趋势。亚胺离子和硅烯酮缩醛之间的Mannich型反应也可以得到所需的产物。该循环由PC和Ni^II还原状态之间的两个SET事件完成。

总之，本文报道了一种高效的活化和非活化烯烃的HAA，通过双光氧化/镍催化具有唯一的α-选择性。这种方法可以方便地获得有价值的β-氨基酸衍生物，并且具有胺和烯烃的广泛底物范围。该实验室目前正在进行进一步的研究，以加深对不对称变体的机制和发展的理解。

Remote and Proximal Hydroaminoalkylation of Alkenes Enabled by Photoredox/Nickel Dual Catalysis

Songlin Zheng, Wenlong Wang, and Weiming Yuan* (华中科技大学) 

DOI: 10.1021/jacs.2c08039