兰州大学许鹏飞课题组Org. Lett.：可见光诱导形成羰基叶立德参与的[4+3]环化反应构筑[4.2.1]-氧桥八元环骨架-上海善施科技

复杂的中环骨架广泛存在于多种天然产物和药物分子结构中，扮演着重要的角色。因此，发展高效的策略实现该类骨架的有效合成，受到了化学家们的广泛重视。然而由于中环骨架自身的环张力以及在反应过程中不利的熵效应，中环骨架构筑方法的发展一直很受限制，特别是复杂的[4.2.1]-桥环骨架构筑方法较为单一。目前，报道较多的复杂桥环体系大多使用了金属介导的偶极环加成策略。例如，新加坡国立大学赵宇课题组发展了钯催化的环加成反应成功合成了一系列复杂的中环化合物；祝介平课题组在2019年报道了金催化的串联反应，成功构筑了具有多个手性中心的复杂氧桥骨架；冯小明团队2019年利用Rh活化重氮化合物原位形成的偶极子，发展了Rh/Zn双催化下与不饱和羰基化合物的环加成反应，以优异的对映选择性实现了具有多个立体中心的氧桥中环骨架构筑。在此基础上，Schneider使用相似的活化策略报道了Rh/CPA协同催化下邻羰基重氮化合物与醌的[4+3]环加成反应。自此以后，使用Rh或Ru活化邻羰基重氮化合物原位生成偶极子参与环化反应构筑复杂氧桥化合物迅速发展（图1a）。但是这些反应都不可避免的使用了贵金属，绿色可持续的合成方法仍有待开发。

图1：[4.2.1]-氧桥骨架绿色合成方案的提出（来源：Org. Lett.）

近年来可见光诱导的反应蓬勃发展，为绿色有机合成提供了一种新的选择。特别是有机光催化剂的使用和光诱导重氮化合物的转化。尽管Meerwein在1942年发现紫外光可以促进重氮化合物分解生成卡宾中间体，但是卡宾的高反应活性以及伴随的大量副反应限制了该领域的进一步探索。直到2018年，Davis和同事报道了一种可见光诱导重氮化合物分解产生卡宾的温和方法，此后引起了化学家们相当大的关注（图1b）。从重氮化合物的光诱导反应和对绿色化学的追求中得到启发，作者设想能否通过可见光诱导重氮化合物原位生成卡宾，该卡宾被邻位的羰基氧原子捕获进而生成1，3-偶极子，进而与4 π体系进行[ 4 + 3 ]环加成反应（图1c）。如果能够实现这种设想，将为氧桥环系的合成提供了一种绿色可持续的方法。

图2：反应条件的优化（来源：Org. Lett.）

该反应选用邻羰基重氮化合物1a、烯基吡唑啉酮2a作为底物，乙醇作为溶剂在进行一系列条件筛选后（图2），确定的最佳反应条件为：重氮化合物1a的用量为0.1 mmol (2 equiv)，烯基吡唑啉酮2a的用量为0.05 mmol (1 equiv)，溶剂乙醇为1 mL，在氮气氛围下，460 nm蓝光照射48小时。控制实现表明，加热不能促进该反应。光照是该反应的必要条件。

在建立反应最优条件后，作者首先考察了重氮化合物1的底物普适性，发现不论是吸电子基团F, Cl，Br或者给电子基团甲基、甲氧基被引入底物时都能以中等到优异的产率生成目标产物，同时保持优异的非对映选择性（图3）。

图3：重氮化合物的底物适用范围（来源：Org. Lett.）

在最优条件下，作者进一步探讨了该方法在烯基吡唑啉酮底物上的适用性。发现当Ar²上具有吸电子取代基时能够以优异的产率得到目标产物，同时该反应也能够兼容氰基、硝基等吸电子取代基（图4）。可能的原因是Ar²上含有吸电子取代基时降低了烯基的电子云密度，使得环化反应更容易发生。此外，作者也考察了Ar³和Ar⁴上取代基对反应的影响，并没有观察到显著的电子效应。

图4：烯基吡唑啉酮底物的适用范围（来源：Org. Lett.）

完成底物普适性考察后，作者进行了放大量实验，发现该反应在1 mmol的规模上有90%的产率（图5a）。为了进一步说明该反应的绿色可持续性，作者以太阳光为光源进行了反应尝试，在反应24小时后依旧有37%的产率（图5b）。作为对比，当模板反应使用Rh作为催化剂时产率明显低于光诱导条件下的产率（图5c），这进一步表明了该方法的优势。为了深入理解反应机制，作者用质谱分析了反应体系，发现了卡宾被乙醇所捕获的分子量信号（图5d），该结果为卡宾的形成提供了证据。最后，作者提出了如下的可能机理（图5e）：在可见光的照射下，充氮化合物1a吸收光能被激发，脱除一分子的氮气形成卡宾中间体，由于分子内的反应快于分子间的反应，该卡宾被邻位的羰基氧原子快速捕获，形成羰基叶立德中间体，该中间体作为原位生成的1,3-偶极子快速的与烯基吡唑啉酮2a发生形式的[4+3]环化反应生成[4.2.1]-氧桥八元化合物3aa。

图5. 放大量实验和反应机理（来源：Org. Lett.）

兰州大学许鹏飞教授与西北师范大学霍聪德教授合作利用可见光诱导重氮化合物分解原位生成的环状1,3-偶极中间体，发展了一种合成[4.2.1]-氧桥环骨架的新方法，以优异的非对映选择性构筑了高度官能团化的[4.2.1]-氧桥骨架，同时建立了多个立体中心，包括两个季碳中心。与传统的铑催化策略相比，该方法使用乙醇作为绿色溶剂，以光诱导生成卡宾，避免了贵金属催化剂的使用。此外，该方法避免了注射泵等复杂装置的需求，表现出显著的经济性、可持续性、环保性以及操作优势。

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