西安交通大学刘乐课题组Org. Lett.：可见光诱导酰基肟酯类化合物介导的烯烃的酰基酯化反应西安交通大学刘乐课题组Org. Lett.：可见光诱导酰基肟酯类化合物介导的烯烃的酰基酯化反应-上海善施科技

烯烃的双官能团化策略作为提升烯烃附加值是最为直接有效的手段之一，近年来备受瞩目。其中，低键能肟酯N-O类化合物（57 kcal/mol）在自由基化学领域发展迅速，常作为自由基前体参与双官能化反应，主要通过单电子转移机制和能量转移机制两种方式进行转化。在单电子转移机制中，光催化和过渡金属催化表现出色，但存在一个显著缺陷，即反应过程中会生成化学计量的羧酸盐，导致原子经济性欠佳（如图1A，path a）。而能量转移机制主要通过选择性的自由基 - 自由基交叉偶联实现烯烃的碳胺化，涉及脱羧、自由基加成、卤原子转移等过程（如图1A，path b）。综上所述，尽管烯烃的双官能团化策略在自由基化学领域取得了显著进展，但仍需探索更高效、环保的转化路径，以提高反应的原子经济性和实用性。

图1. 肟酯类化合物在烯烃双官能化中的应用（来源：Org. Lett.）

此外，尽管C-C键是有机化合物的基础骨架，但在众多生物活性药物分子中，杂原子（尤其是N和O）的存在十分常见。因此，开发简便且条件温和的合成方法来构建C-O键，尤其是在合成含有三级C-O键的药物活性分子方面，显得尤为重要。近年来，C-O键构建领域发展迅速，特别是在过渡金属催化方面取得了显著进展。例如，2021年，陈加荣与肖文精课题组报道了一种在光催化条件下，利用一价铜催化的反应体系。他们以含有N-O键的环丁酮肟酯作为双官能团化试剂，成功实现了1,3-二烯的烷基酯基化反应，同时构建了C-C和C-O键。该反应不仅得到了一系列具有高区域选择性和高对映选择性的烯丙酯类化合物，还展现了较高的原子经济性（如图1B所示）。

鉴于肟酯类N-O试剂在合成过程中存在的局限性以及构建C-O键的重要性，西安交通大学刘乐研究员课题组基于其在自由基转化及不饱和烃双官能团化领域的前期研究基础，探索了利用光氧化还原催化和自由基极性交叉偶联策略，以酰基肟酯作为双官能团化试剂，实现烯烃的酰基酯基化反应。该设计旨在通过单电子还原酰基肟酯生成酰基自由基，进而对烯烃进行自由基加成，随后经单电子氧化，使离去基团羧酸根阴离子对生成的苄基阳离子进行亲核进攻，最终得到烯烃酰基酯基化产物（如图1C）。此方法提升了酰基肟酯介导的双官能团化反应的原子经济性，促进了烯烃的高附加值转化，成功构建了含C-O键的全取代碳中心化合物。此外，该方法还解决了课题组前期以酸酐作为双官能团化试剂时（Org. Lett. 2023, 25, 5268–5272），无法实现烯烃酰基酯基化的局限性问题，为烯烃的酰基酯基化反应提供了新途径。

该反应具有优异的底物适用性，不同的三氟甲基烯烃、不同的酰基肟酯以及含有药物活性分子引入到三氟甲基烯烃都能在最优反应条件下能得到相应的目标化合物（图2）。作者还考察了不同的二芳基烯烃、苯乙烯、内烯和不同的酰基肟酯对该反应的影响，结果发现都能以中等的产率进行相应的转化(如图 3)。

Reaction mixture of 1 (0.1 mmol), 2 (1.5 equiv.) and Ir(ppy)₃ (1 mol%) in toluene (0.1 M) was irradiated with 30 W blue LEDs under nitrogen for 12 h and isolated yields are given. ^a Run in 0.2 mmol.

图2. 底物考察（来源：Org. Lett.）

Reaction mixture of 4 (0.1 mmol), 2 (1.5 equiv.) and Ir(ppy)₃ (1 mol%) in toluene (0.1 M) was irradiated with 30 W blue LEDs under nitrogen for 12 h and isolated yields are given. N.D. = no detection.

图3. 底物考察（来源：Org. Lett.）

为了评估该方法的实用性，作者进行了克级规模的合成以及衍生化研究（如图4, A）。随后，进一步探究该反应的转化机制。首先，作者对该反应光敏剂的氧化还原电位和三线态能量进行了对比实验，结果发现α-CF₃烯烃酰基酯基化的转化主要和光敏剂的还原电位有关，而与光敏剂的三线态能量几乎没有关系。这些结果间接地说明了烯烃的酰基酯基化是经历了单电子转移机制而不是能量转移机制（如图4, B）。其次，作者在模板反应体系中加入常用的自由基清除剂2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO），结果发现没有监测到产物3aa，而是以80%的产率生成了TEMPO-苯甲酰基化的加合物9，间接说明了该反应可能是经历一个自由基过程。此外，当反应体系用MeOH作为溶剂时，发现反应并没有得到α-CF₃烯烃酰基酯基化的产物3aa，而是以85%的产率生成了α-CF₃烯烃酰基甲氧基化的产物10，这可能是MeOH在反应过程中对产生的碳正离子中间体发生了亲核进攻得到产物10，这表明该反应机制可能是自由基-极性交叉偶联的机制（如图4, C）。然后，作者通过荧光淬灭实验得知，激发态的光敏剂Ir (ppy)₃能够被酰基肟酯2a有效淬灭而不能被α-CF₃烯烃1a淬灭。与此同时，作者通过循环伏安法得知酰基肟酯2a的还原电位在-1.51 V，而激发态光敏剂Ir (ppy)₃的还原电位在-1.73 V（如图4, D）。这两个实验不仅说明了酰基肟酯2a能被激发态光敏剂Ir (ppy)₃单电子还原产生酰基自由基，而且说明了该机制在热力学上有利的，经历的是一个氧化淬灭的过程，这也进一步说明α-CF₃烯烃酰基酯基化的转化可能是一个自由基-极性交叉偶联的机制。

图4. 克级规模合成，衍生化和机理探究实验（来源：Org. Lett.）

基于以上实验结果和对相关文献的调研，作者提出了以下可能的实验机理（如图5）。首先，酰基肟酯被激发态的Ir(III)单电子还原产生酰基自由基A和苯甲酸根离子B和乙腈。然后，酰基自由基A对烯烃发生自由基加成得到中间体C，中间体C进而被Ir(IV)单电子氧化得到苄基阳离子D，然后离去的苯甲酸根离子B对中间体D发生亲核进攻生成烯烃酰基酯基化的产物, 完成催化循环。

图5. 实验机理（来源：Org. Lett.）

西安交通大学刘乐研究员课题组开发了一种在可见光催化下实现酰基肟酯对烯烃的酰基酯基化新方法。该方法不仅提升了酰基肟酯介导的双官能团化反应的原子经济性，还将酰基肟酯作为双官能团化试剂同时实现了C-C键和C-O键构建，有效促进了烯烃的高附加值转化。此外，该反应体系简单，条件温和，底物耐受性好，可用于复杂分子的后期功能化修饰，为烯烃的双官能团化反应提供了一种新的策略。

这一成果近期发表在Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.4c04422）。文章的通讯作者为西安交通大学刘乐研究员，第一作者是2021级博士研究生周有康。该研究得到了中央高校基本科研业务费和西安交通大学青年拔尖人才计划的经费支持。

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