河南工业大学罗德平/尹艳丽/王东平OL：光铁催化实现羧酸与Morita−Baylis−Hillman酯的脱羧烷基化反应-上海善施科技

羧酸是一种成本低廉、易于获得、结构多样且功能强大的合成单元，在生物和化学合成中有着广泛的应用。通过脱羧官能团转化，可以合成高价值的产品，显示了其强大的合成潜力。近年来，通过过渡金属催化、光催化和电催化策略对羧酸进行自由基脱羧，为构建化学键开辟了新的途径(图1a)。

近日，河南工业大学罗德平教授、尹艳丽副教授和王东平博士科研团队，利用光铁催化配体到金属电荷转移（LMCT）策略，实现了羧酸和Morita-Baylis-Hillman (MBH)酯合成E-型三取代和四取代烯烃。该方法适用于多种不同结构的伯、仲和叔烷基羧酸，以及复杂的药物和天然羧酸，可在温和的条件下实现各种MBH酯的高效烷基化（＞60种底物，产率高达96%）。该成果以“Iron-photocatalyzed Decarboxylative Alkylation of Carboxylic Acids with Morita−Baylis−Hillman Acetates”为题在Org. Lett. 上发表。

近年来，利用光铁催化实现烷基羧酸脱羧产生烷基自由基，经官能团转化，能够快速构建碳碳键和碳杂键(图1b)。MBH酯是自由基化学中常用的自由基受体(图1c)。作者设想利用光铁催化脱羧产生烷基自由基，然后和MBH酯进行自由基加成，再离去OAc基团，实现三取代和四取代烯烃的高效合成(图1d)。

图1：Decarboxylative Functionalization of Carboxylic Acids（来源：Org. Lett.）

首先，作者选择了MBH酯1a和3-苯丙酸2a作为模型反应底物，对催化剂、碱及溶剂进行筛选，最终确定了最优反应条件：MBH酯1a (0.2 mmol, 1 equiv.), 3-苯丙酸2a (1.5 equiv.), 溴化铁 (10 mol%), 磷酸钾 (50 mol%), MeCN (2 mL),在室温氮气条件下，15 W 390 nm LED照射12h，以87%产率和优异的立体选择性得到目标产物3。值得一提的是，空气条件或水的存在会影响产率和立体选择性。对照实验表明，铁催化剂、碱和光照是不可或缺的。

表1：Optimization of the Reaction Conditions（来源：Org. Lett.）

随后，作者开始探索羧酸的底物范围。发现该反应具有广泛的底物适用范围，一系列伯、仲和叔烷基羧酸都可以顺利进行反应。此外，氯、酯基、烯烃、炔烃、酰胺、酮和醚等不同敏感官能团也能很好地耐受，并以优异的立体选择性和中等至良好的收率得到相应的产物。此外，常见的药物和天然羧酸，也可以顺利进行脱羧烷基化。同时，该反应可以放大到1 mmol，产率和立体选择性则几乎不受影响。

图2：Substrate Scope of Alkyl Carboxylic Acids（来源：Org. Lett.）

接下来，作者探索了MBH酯的范围，其苯环上的取代基无论是吸电子还是供电子取代基均能发生反应，烷基取代的MBH酯也是有效的受体，能以中等产率和优异的立体选择性得到目标产物。不同酯基和氰基的MBH酯也可以兼容，顺利得到烷基化产物。

表3：Substrate Scope of Morita−Baylis−Hillman Acetates（来源：Org. Lett.）

由于空间位阻和不可控的Z/E立体选择性，四取代烯烃的合成一直是一个挑战。值得注意的是，该方法能够合成常规方法难以制备的靛红衍生的四取代烯烃，虽然产率较低。但是，该方法为在温和条件下合成四取代烯烃提供了一种新的策略。

表4：Synthesis of Tetrasubstituted Alkene（来源：Org. Lett.）

接下来，作者加入化学计量的TEMPO作为自由基捕获剂，发现只生成痕量的产物，对反应体系用高分辨质谱仪分析，发现有苯乙基自由基中间体被TEMPO捕获的产物。根据自由基捕获实验、对照研究和前人的报道，可能的机理如表5所示。最初，羧酸在碱存在下发生去质子化反应生成羧酸阴离子，与Fe(III)配位生成Fe(III)-羧酸盐复合物I。在光照射下，变成激发态的Fe(III)-羧酸盐复合物II。不稳定的II发生分子内配体到金属电荷转移（LMCT），生成Fe(II)和羧基自由基 III。羧基自由基III脱羧，释放出CO₂并形成烷基自由基，烷基自由基随后被MBH酯1捕获，生成中间体IV。中间体IV氧化Fe(II)，再次生成Fe(III)，同时被还原形成碳负离子中间体V，最后离去AcO⁻得到所需的烷基化产物（路径A）。考虑到量子产率Φ = 5.7，不能排除产生AcO·的自由基链式机理，然后与2发生氢原子转移（HAT）形成III（路径B）。

表5：Synthesis of Tetrasubstituted Alkene（来源：Org. Lett.）

罗德平教授、尹艳丽副教授和王东平博士科研团队利用配体到金属电荷转移（LMCT）策略实现了光铁催化脱羧烷基化反应。该策略底物范围广，适用于多种羧酸，反应条件温和，官能团耐受性极佳，能够快速高效地合成E-型三取代和四取代烯烃。此外，该方法还适用于药物分子的后期修饰，凸显了其在合成和药物化学领域的应用潜力。

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