JACS：通过非导向氢原子穿梭实现4,7-二氮杂-1-异吲哚啉酮的光化学去消旋化反应-上海善施科技

近日，德国慕尼黑工业大学Thorsten Bach与德国亚琛工业大学Christoph Bannwarth课题组开发了一种光催化体系，成功实现了3-取代4,7-二氮杂-1-异吲哚啉酮的去消旋化反应，收率为74-98%，ee 为86-99%。反应成功的关键在于，手性二苯甲酮可选择性地引入底物的一种对映体，用于光诱导氢原子转移。计算和实验研究表明，氢原子通过催化剂的氧原子穿梭到底物中的4-氮原子上。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

在均相溶液的热条件下，1:1的对映体混合物（外消旋体）不能转化为同一化合物的单一对映体。然而，如果一种手性催化剂通过两种不同的途径运行，即光化学和热步骤，并且可以达到一种光稳定状态，可以阻止其中一种对映体的生成。同时，对于有机化合物中手性中心的光化学编辑以及三级手性碳中心的丰富性，可逆的C-H键断裂作为一种强大的工具。到目前为止，大多数在具有C-H键的手性中心进行光化学去消旋化催化体系都采用了双重催化体系，其中一种催化剂负责氢原子转移（HAT），另一种催化剂用于创建或恢复手性中心。此外，使用单一手性催化剂的实例仅限于手性二苯甲酮催化剂1a。2023年，Bach与Nuernberger团队（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 2354.）对光化学去消旋化反应的机理进行了详细的研究，涉及两个主要的特征（Scheme 1）。（a）催化剂可选择性与两种对映体中的一种反应，这里是(S)-对映体。二苯甲酮通过激发和系间跨越（ISC），可生成反应性nπ*三重态T1，该过程可促进1:1底物/催化剂配合物I中的氢攫取过程。（b）由于配合物II中的back HAT不发生在碳中心，而是发生在氧原子上，因此形成了非手性烯醇中间体IV。在配合物III中与催化剂解离后，烯醇中间体IV通过酮-烯醇（keto-enol）互变异构转化为对映体。通过质子化的羰基负离子自由基（ketyl radical）和烯醇IV，氢原子可从底物向最终的(R)-产物进行移动。

（Scheme 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者假设，氮原子可能有能力充当氢原子受体，烯胺可能作为短寿命的非手性中间体。因此，作者采用3-取代4,7-二氮杂-1-异吲哚啉酮（rac-2a）作为理想的底物，对反应的条件进行了筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以1b作为催化剂，PhCF3作为溶剂，在光照（λ = 350 nm）条件30 ℃反应，可以90%的收率得到产物2a，ee为98%。

（Table 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当rac-2底物中的3-位含有一系列不同电性取代的苄基，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a-2h，收率为72-90%，ee为89-99%。其次，当rac-2底物中的3-位含有一系列烷基或环烷基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物2i-2m，收率为78-92%，ee为90-98%。此外，当rac-2底物中的3-位含有一系列氧杂取代基时，也与体系兼容，获得相应的产物2n-2u，收率为74-98%，ee为86-99%。值得注意的是，一系列活性的基团（如卤素、烷氧羰基、烯基、硅基等）均与体系兼容。

（Scheme 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步了解反应的机理，作者进行了氘代实验的研究（Figure 1）。研究结果发现，(R)-异构体2a-d1与2j在上述条件下未能发生氢氘置换，而rac-2a-d1 与 rac-2j在相同的条件下发生了部分氢氘置换，从而表明了(R)-异构体不与催化剂反应，只有相应的(S)-对映体ent-2在配合物ent-2·1b内经历了HAT过程。

（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对rac-2b的光催化去消旋化反应的机理进行了理论计算的研究（Figure 2）。首先，反应不利于配合物2b·1b的形成，但有利于1b与ent-2b的结合，从而生成ent-2b·1b。其次，HAT发生涉及T1态，而光化学转换涉及过渡态TS。其次，在HAT后，获得非手性三重中间体4b。通过rISC，氢可以反向转移到底物，同时再次重整闭壳层（closed-shell）物种。因此，光化学转化的主要产物是5b·1b。烯胺5b从配合物中解离后，预计对映异构体2b和ent-2b会发生互变异构。

（Figure 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，2l通过Boc保护以及开环反应，可合成羧酸化合物7，这是一种具有价值的中间体。化合物7经脱羧反应，可制备含有α-手性中心的吡嗪化合物8。化合物7与TMSCHN2经酯化反应，可制备酯化合物9。值得注意的是，上述衍生化过程的对映选择性不受影响。其次，2n经分子内烷基化反应，可制备噁唑烷化合物10，在相转移条件下，化合物10很容易与碱共存。2t与4-氯-2-碘吡啶经Ullmann偶联反应，可制备化合物11。

（Scheme 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

德国慕尼黑工业大学Thorsten Bach与德国亚琛工业大学Christoph Bannwarth课题组开发了一种光催化去消旋化反应。其中，该策略采用二苯甲酮催化剂1b，该催化剂在激发时能够引发HAT串联，涉及从底物ent-2中的C3-手性碳原子的攫取过程。氢原子从催化剂转移至底物的N4氮原子，导致形成烯胺中间体，其互变异构为2或ent-2。催化剂负载量极低（2.5 mol%）表明，在复杂的ent-2·1b中存在有效的HAT，这可能与事件中涉及的几乎退化的（degenerate）三重态有关。

论文信息：

Photochemical Deracemization of 4,7-Diaza-1-isoindolinones by Unidirectional Hydrogen Atom Shuttling

Philip Freund, Mike Pauls, Daria Babushkina, Thomas Pickl, Christoph Bannwarth, Thorsten Bach

J. Am. Chem. Soc.