安徽师范大学付亮团队Org. Lett.:光催化水溶液乙醛α位选择性单一烷基化反应合成α,β未取代1,4-酮醛
乙醛水溶液是一类廉价易得的化工原料,处理起来也非常安全,但由于乙醛高反应活性的特点阻碍了乙醛水溶液作为重要C2片段来源在有机合成中的应用,特别是针对乙醛的α位选择性单一官能团化反应。目前文献报道实现乙醛α位选择性单一官能团化反应主要依赖于有机小分子催化模式,通过手性胺催化剂与乙醛分子缩合脱水生成手性烯胺中间体。
文献报道合成α,β未取代1,4-酮醛化合物往往都需要使用到过渡金属催化剂,以及相对于水溶液乙醛来说昂贵得多的底物,并且这些底物往往不可商业购得,同时反应操作也比较繁琐复杂。
最近,安徽师范大学化学与材料科学学院付亮团队发展了有机光敏剂(0.1-0.5 mol % 4CzIPN)催化水溶液乙醛α位自由基过程的选择性单一烷基化反应。该策略使用廉价的乙醛水溶液和α溴/氯代芳基乙酮作为底物,四乙基乙二胺作为碱,4CzIPN作为光敏剂,白光照射下,高效合成了结构多样、高附加值的α,β未取代1,4-酮醛化合物。该反应具有底物范围广、官能团耐受性高、操作简单、反应条件温和等特点。特别值得一提的是通过对光源的改进,该类无金属参与光催化水溶液乙醛α位选择性单一烷基化反应可以放大到克级规模水平,而对应的α,β未取代1,4-酮醛产物收率并没有明显降低。此外,高效制备的α,β-未取代的1,4-酮醛产物可与环状仲胺发生还原胺化反应,得到一系列具有生物活性的γ-氨基酮分子,展示了该光催化水溶液乙醛α位选择性单一烷基化反应在药化领域的潜在合成应用价值。除此之外,通过该团队发展的光催化水溶液乙醛与α溴代苯乙酮的乙醛α位选择性单一烷基化反应,以及对克级规模放大反应的α,β未取代1,4-酮醛产物的后续简单转化,可以实现天然产物活性分子pentabromo- and pentachloropseudilins的简洁高效克级规模全合成。
表一:反应条件优化(来源:Org. Lett.)
表二:反应底物范围拓展(来源:Org. Lett.)
表三:合成应用(来源:Org. Lett.)
最后,作者还对反应可能的机理做了研究,当加入化学计量的TEMPO作为自由基捕获剂时光反应被完全抑制,对反应体系用高分辨质谱仪分析,发现有苯乙酮α碳自由基中间体被TEMPO捕获的产物。为了进一步说明该光反应的乙醛α位单一烷基化选择性,作者做了进一步的控制实验。当光反应底物乙醛换成正丁醛时(10个当量),在标准反应条件下,以82%的收率生成正丁醛α位烷基化反应产物;但是当水溶液乙醛(10个当量)与正丁醛(10个当量)同时存在的条件下,反应以57%收率得到乙醛α位选择性单一烷基化产物,而只有极为少量的正丁醛α位烷基化反应产物生成,该控制实验说明乙醛的α位烷基化反应比正丁醛以及α,β未取代1,4-酮醛产物的α位烷基化反应更容易发生,控制实验结果很好解释了光催化水溶液乙醛α位的单一烷基化选择性。
表四:机理研究(来源:Org. Lett.)
综上,付亮团队报道了一类新颖的无金属参与的光催化水溶液乙醛α位自由基过程的选择性单一烷基化反应。通过一个光催化自由基策略,可以将水溶液乙醛和α溴/氯代芳基乙酮这两类廉价化合物转化成高附加值的α,β未取代1,4-酮醛产物,并且通过对α,β未取代1,4-酮醛产物的简单合成转换,从而实现水溶液乙醛从大宗商品到高价值活性药物分子和天然产物的转化。
论文信息
Photocatalyzed Selective α-Monoalkylation of Aqueous Acetaldehyde for Synthesis of α,β-Unsubstituted 1,4-Ketoaldehydes
Xinyu Liu, Yin Su, Quansheng Zhao*, Liang Fu*
Org. Lett. 2024, 26, 10493-10498
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