南昌大学蔡琥课题组Org. Lett.：有机光催化苄胺α-C-H键烷基化和杂芳基化反应-上海善施科技

苄胺骨架广泛存在于药物和天然活性分子中，其α-氨基C-H键官能团化是调控活性分子物理化学和生物特性的重要手段。因此，开发绿色高效的苄胺α-C-H键官能团化的策略备受化学家的关注。在众多的方法中，可见光催化的α-氨基C-H键烷基化和芳基化反应已成为快速构建复杂胺结构的重要方法。得益于激发态光催化剂表现出的强氧化还原能力，α-氨基C-H键可通过单电子转移方式转化为α-氨基自由基，进而实现与缺电子烯烃的加成反应、与酮类化合物的自由基偶联反应或者与预活化芳基化合物的交叉偶联反应（图1A，a-d）。目前，尽管取得了一系列的进展，但是大部分已报道的策略依然需要钌、铱等贵金属催化剂参与，且胺类化合物局限于叔胺。此外，已报道的α-氨基C-H键芳基化的合成方法往往需要使用预活化的芳基底物或者金属催化剂。

图1. 胺α-C-H键烷基化和芳基化策略（来源：Org. Lett.）

基于上述挑战性问题，南昌大学蔡琥课题组使用2,4,5,6-四(9-咔唑基)间苯二腈（4CzIPN）作为有机光催化剂，基于连续光诱导电子转移策略（ConPET），在温和条件下，实现了苄胺α-C-H键烷基化和杂芳化反应（图1B），相关研究成果发表在Organic Letters。

鉴于含氟化合物的重要性，作者以N-苯基苄胺1a和2,2,2-三氟苯乙酮2a作为模板底物，对溶剂、光催化剂进行了筛选。最终发现室温下在N₂氛围中，N-苯基苄胺（3.0 equiv）、2,2,2-三氟苯乙酮（1.0 equiv）、4CzIPN（4 mol%）在乙腈溶剂中用445 nm LED灯照射反应6小时，可以得到96%的目标产物3a。

在确定最佳反应条件后，作者进行了机理研究实验（图2）。首先，作者分别开展了自由基捕获实验和电子顺磁共振光谱（EPR）实验，验证了α-氨基自由基的存在（图2A和2B）。随后，作者通过Stern−Volmer荧光淬灭实验和荧光寿命的测试实验，表明了N-苯基苄胺1a与激发态光催化剂4CzIPN*发生单电子转移作用，生成相应的α-氨基自由基和4CzIPN^{• −}（图2C，i, ii, iv）；同时，激发态4CzIPN^{• −}可与2,2,2-三氟苯乙酮2a发生单电子转移作用（图2C，iii）。最后，作者开展了分子内的KIE实验，证明了α-氨基C-H键的断裂不是该反应的决速步骤（图2D）。

图2. 机理研究（来源：Org. Lett.）

作者提出了一个合理的机理（图2E）。激发态光催化剂4CzIPN*与N-苯基苄胺1a发生单电子转移作用，生成α-氨基自由基I和4CzIPN^{• −}；随后，4CzIPN^{• −}物种再次被光激发生成激发态4CzIPN^{• −}*物种，该物种与2,2,2-三氟苯乙酮2a发生单电子转移作用，生成羰基自由基中间体II；最后，α-氨基自由基I与羰基自由基中间体II发生自由基-自由基偶联反应，得到目标产物3a （图2E，Path A）。另外，该反应过程还可能存在另一反应机理，即α-氨基自由基I先通过氧化形成苄叉苯胺III，再与羰基自由基中间体II进行自由基加成生产中间体IV，经质子化作用，最后得到目标产物3a （图2E，Path B）。

随后，作者分别考察了N-苯基苄胺与三氟甲基酮类、色酮类物质的底物普适性。如图3所示，令人满意的是，该反应对于N-苯基苄胺类、三氟甲基酮类、色酮类底物都有很好的官能团耐受性，高效的获得了目标产物。

图3. 苄胺α-C-H键烷基化反应底物拓展（来源：Org. Lett.）

此外，该光催化体系也能实现苄胺α-C-H键与带有吸电子基团的吡啶杂环C(sp²)-H的脱氢偶联反应（图4）。

图4. 苄胺α-C-H键芳基化反应底物拓展（来源：Org. Lett.）

为了展示该合成方法的实用性，作者利用连续流动光化学装置开展了放大反应，获得了较为满意的收率（图5a）。随后，作者通过对药物分子活性片段的修饰，展现了该方法在药物合成修饰领域的潜在价值（图5b）。

图5. 应用性研究（来源：Org. Lett.）

综上所述，作者利用有机光催化策略，实现了苄胺α-C-H键烷基化和杂芳化反应。作者利用自由基捕获实验、电子顺磁共振实验、光谱实验证实了反应中生成的活性中间体。该反应条件温和，无需使用过渡金属催化剂和外部氧化剂，具有底物范围广、官能团耐受性好等优点。此外，连续流动光化学和药物分子活性片段修饰实验展现了该合成方法的实用性。

该工作以“Radical α-C−H Alkylation and Heteroarylation of Benzyl Anilines Enabled by Organic Photoredox Catalysis”为题发表在Organic Letters (DOI: 10.1021/acs.orglett.4c04278)。论文第一作者为南昌大学硕士研究生叶忠铭，通讯作者为南昌大学蔡琥教授和黄程副教授（论文作者：Cheng Huang, Zhong-Ming Ye, Yu-Shu Qin, Gui-Ping You, Zhenhong Wei, and Hu Cai）。研究工作得到了国家自然科学基金青年基金、江西省自然科学基金青年项目和江西省自然科学基金面上项目的支持。

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