南开大学汪清民课题组Green Synthesis & Catalysis:电催化CO2与炔烃的区域和立体选择性羧基化
通过过渡金属催化、光催化和电催化策略实现CO2参与的羧基化反应,可以构建各种复杂的羧酸及其衍生物。然而,之前开发的方法主要集中于C(sp3)-和C(sp2)-的羧基化,通过电化学手段实现CO2参与炔烃C(sp)-C(sp) 键的直接活化仍是一个艰巨的挑战。近日,南开大学汪清民教授课题组在这一领域取得重要突破,作者开发了一种CO2参与的炔烃C(sp)-C(sp) 键羧基化反应的电还原催化体系。在无金属和添加剂的条件下,高效高选择性地合成β-(E)-羧酸衍生物。机理研究表明,这些反应涉及两个连续的电还原反应。相关研究成果发表于Green Synthesis & Catalysis。
CO2是有机合成中理想的单碳结构单元,因为它丰度高、成本低且可回收利用。通过过渡金属催化、光催化和电催化等策略实现CO2参与的转化过程,可以获得各种复杂的羧酸及其衍生物。其中,CO2的电催化转化最近引起了广泛关注,这些反应模式通常局限于C(sp3)-或C(sp2)-羧基化,如烯、环丙烷、环胺、环氧化物、醛/酮、芳香醇和芳基/烷基卤化物等,可合成各种烷基和芳基羧酸衍生物 (图1a)。
炔烃作为合成药物和功能材料的可持续原料,对这些π体系进行官能团化已成为构建复杂分子的一种强大而实用的策略。对于炔烃这种特殊的骨架,其C(sp)-C(sp) 键的活化和后期官能化反应仍然是重要的挑战。几个严峻的挑战包括:炔烃的还原电位过高;其高π电子密度不利于CO2•−的亲核加成;即使上述过程可以发生,得到的高活性烯基自由基中间体的寿命也太短。
图1. CO2参与的电羧基化反应(来源:Green Synthesis & Catalysis)
为扩大电羧基化应用范围,作者利用电还原策略成功实现了CO2参与的炔烃C(sp)-C(sp) 键的羧基化反应,高效高选择性地合成芳基羧酸衍生物 (图1b)。具体来说,通过两次连续电还原得到的不稳定烯基阴离子可被镁阳极氧化产生的镁离子稳定,而这种稳定阴离子的几何形状决定了产物中双键的构型。该策略的主要挑战在于烯基自由基可能会发生二次还原产生其他副产品,而不是直接被CO2•−捕获。
表1. 反应条件的筛选(来源:Green Synthesis & Catalysis)
作者以苯乙炔 (1a) 作为模板底物对反应条件进行优化。在对反应参数 (表1) 进行系统筛选后,作者发现在以镁为阳极、铂为阴极的不分隔电解池中,以四丁基碘化铵 (TBAI) 为电解质、DMF为溶剂,在1 atm CO2条件下,15 mA/cm2的电流密度下反应9 h能以72%的分离收率得到产物 (E)-肉桂酸 (2a) (条目1)。使用DCM或MeCN代替DMF会降低产率 (条目2和3)。尝试了各种电极和电解质,但反应效果均未优于条目1 (条目4-11)。此外,减少或增加电流也会导致产率降低 (条目12-14)。添加氧化还原催化剂也会产生不良影响 (条目15)。当温度降低到0℃时,反应6小时后2a的产率增加到81% (条目16)。控制实验表明,在没有电的情况下该反应不发生(条目17)。
图2. 底物适用范围(来源:Green Synthesis & Catalysis)
在最佳条件下,作者探索了以各种芳基炔1为底物的还原性C(sp)-C(sp) 羧基化反应 (图2)。在芳香环的邻位、间位或对位上具有一个或多个电子中性、吸电子或给电子取代基的末端芳基炔均能顺利地进行反应 (2a-2q)。各种官能团,包括卤素原子和三氟甲基、醚、硅和硼烷基团,都能与温和的反应条件相容 (2f-2q)。二炔也与反应体系兼容,得到仅一个三键羧基化的产物2r。含有噻吩环和萘环的末端炔烃也能发生反应,分别生成相应的产物2s和2t。该反应也能与内炔兼容,生成2u、2v和2w。值得注意的是,这种羧化方法也适用于结构复杂的天然产物吲哚美辛,可得到产物2x。然而,尽管作者在芳基炔的直接电羧基化方面取得了突破性进展,但烷基炔的耐受性并不好。为了证明该反应的实用性,作者使用1a进行大规模制备,产物2a的收率为 54% (图2)。
图3. 机理研究和可能的反应机理(来源:Green Synthesis & Catalysis)
为了阐明反应机制,作者首先对各种炔烃进行了循环伏安测试,发现它们的还原电位比CO2 (在 DMF 中 E1/2 = -2.2 V vs Ag/AgCl) 更负,这表明CO2阴极还原生成CO2•-比炔烃的阴极还原更有利。自由基清除剂TEMPO的加入几乎完全抑制了羧基化反应。在使用其他自由基捕获剂 (如BHT和 1,1-二苯基乙烯) 时,所需的转化也会完全停止。这些结果表明,自由基中间体参与了反应 (图3a)。此外,在反应过程中能监测到甲酸盐 (HCO2-) 和草酸盐 (C2O4)2-的,这进一步证实了CO2•-的存在 (图3b)。此外,在体系中加入D2O时,2a的α位掺入了30%的氘(图3c),该结果表明烯基阴离子中间体的形成。
尽管作者已经测量了大多数底物的还原电位,但仍不能排除某些底物会先于CO2被还原成阴离子自由基。作者提出了图3d所示的反应机理。CO2阴极还原产生的CO2•-与苯乙炔 (1a,路径A) 反应,生成的烯基自由基II随后在阴极还原生成烯基阴离子III。该阴离子被镁离子螯合稳定,从而决定了产物的立体构型。最后III质子化得到所需的产物2a。同时,底物还原成阴离子自由基I的途径也不能完全 (路径B),阴离子自由基I进攻CO2得到II,II随后在阴极进行二次还原。
总结
作者开发了一种高区域和立体选择性的电还原策略,用于CO2参与的炔烃C(sp)-C(sp) 键的羧基化反应,该体系无需金属或添加剂。该策略成功的关键在于连续的电还原以及镁离子对烯阴离子的稳定,这有利于立体选择性的控制。包括自由基清除剂、CO2检测实验和氘标记在内的机理研究为作者提供了对反应过程的深入了解。作者希望这种方法可在快速构建具有挑战性的富含sp2的骨架方面广泛应用。
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