近日，丹麦科技大学Søren Kramer课题组报道了一种光/铜双重催化非专一性烷基芳烃（non-specialized）和非官能团化亚磷酸酯（phosphites）之间的交叉脱氢偶联反应，实现了苄基C(sp³)–H键的直接官能团化，获得了一系列苄基膦酸酯衍生物。值得注意的是，C-H底物作为限制试剂（limiting reagents）。同时，该策略具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性出色等特点。机理研究表明，反应涉及自由基的途径，而非专一性苄基C-H底物所遵循的阳离子途径。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

有机膦单元广泛存在于各类药物、农用化学品和材料等中。特别是，P(V)化合物，如磷酸盐、膦酸和膦酸酯，常存在于一些生物活性分子中。最近，通过将羧酸、三氟硼酸烷基酯盐、烷基卤化物和脂肪醇等官能团转化为C(sp³)–P膦酸酯的新方法，在合成烷基膦酸酯的方面取得了巨大的进展。近年来，苄基C(sp³)–H键的直接官能团化反应，备受关注。然而，对于苄基C(sp³)–H键的直接膦酰基化反应仅限于四氢异喹啉和氧杂蒽型（xanthene-type）底物（Scheme 1a）。这些底物均能够形成高度稳定的阳离子中间体（苄基亚胺离子（benzyliminiums）或二苄基阳离子），其可以被亲核磷试剂捕获。2024年，李超忠课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400856.）首次报道了一种非活化的C(sp³)–H键的膦酰化反应，涉及酰胺的分子内1,5-氢原子转移（HAT）的反应机理（Scheme 1b）。到目前为止，尚未有相关烷基芳烃参与苄基C(sp³)–H键的直接膦酰基化的例子。近日，丹麦科技大学Søren Kramer课题组报道了一种光/铜双重催化烷基芳烃和非官能团化亚磷酸酯的交叉脱氢偶联反应，实现了苄基C(sp³)–H键的直接官能团化，获得了一系列苄基膦酸酯衍生物（Scheme 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者乙苯（1a）与亚磷酸二甲酯（2a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Cu(MeCN)₄BF₄作为铜催化剂， L1作为配体，Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆（Ir-F）作为光催化剂，DTBP作为氧化剂，PhCN/TFE作为混合溶剂，427 nm LED作为光源，在–15℃下反应，可以83%的收率得到产物3a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Figure 1）。首先，芳基上含有不同电性取代的乙苯，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3s，收率为47-72%。值得注意的是，一系列活性的基团，如卤素、硼基、烷氧羰基、受保护的醇、羰基等，均与体系兼容。同时，对于存在两个竞争性的二级C(sp³)–H键的的底物，反应优先在酸性更强的位点进行膦酰化，如3r。对于存在竞争性的二级和一级C(sp³)–H键的的底物，反应优先在二级C(sp³)–H键位点进行膦酰化，如3s。其次，虽然一级C(sp³)–H键的反应性更慢，但可以通过增加这种廉价底物的当量，从而实现甲苯的膦酰化，如3t（收率为62%）。然而，对于具有三级苄基C(sp³)–H键的底物，如异丙苯，未能有效的进行反应。其次，具有杂芳基取代的底物，如吡啶、吡唑、嘧啶和咔唑，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3u-3x，收率为43-53%。对于具有更长烷基链的烷基芳烃，反应也具有优异的位点选择性，获得相应的产物3y-3z和3aa-3ad，收率为46-63%。对于亚磷酸盐试剂，空间位阻对反应效率有显著影响，其中亚磷酸二乙酯可以52%的收率得到产物3ae，但亚磷酸二叔丁酯仅提供痕量的产物3af。此外，该策略还可用于一些药物分子的后期衍生化，如伊索克酸、非诺贝特酸、Nematal 105和三氯生，获得相应的产物3ag-3aj，收率为44-53%。

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随后，作者对反应的机理进行了研究（Figure 2）。首先，采用L5作为手性配体，1a可进行对映选择性膦酰化反应，可以26%的收率得到手性膦酸酯产物(R)-3a，er为78:22。值得注意的是，该策略作为实现对映选择性直接C(sp³)–H膦酰化的第一个例子（Figure 2A）。其次，自由基捕获实验结果表明，反应涉及自由基的机理，并生成了苄基自由基（Figure 2B）。自由基钟实验结果，进一步证明了苄基自由基中间体的生成（Figure 2C）。KIE实验结果表明，苄基碳-氢键的断裂至少部分决定了速率（Figure 2D）。不同取代底物的初始反应速率研究结果表明，反应不涉及苄基阳离子中间体得形成（Figure 2E）。对照实验结果表明，通过膦酸根阴离子的亲核加成形成7的可能性不大。相反，反应条件下存在以磷为中心的自由基（Figure 2F）。

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 2G）。首先，在Path A中，DTPB促进L1Cu^I(BF₄)的氧化，生成L1Cu^II–Ot-Bu，其可与亚磷酸盐（2a）进行配体交换，生成L1Cu^II–P(O)(OMe)₂。或者，在Path B中，叔丁氧基自由基和亚磷酸盐（2a）经HAT生成相应的膦中心自由基，其与L1Cu^I(BF₄)结合后可直接生成L1Cu^II–P(O)(OMe)₂。一旦形成L1Cu^II–P(O)(OMe)₂，它可以被苄基自由基捕获，从而通过内球层或外球层途径生成新的C(sp³)–P键。苄基自由基和膦中心自由基都可能是由叔丁氧基自由基的HAT步骤生成。作者假设，光催化剂（Ir-F）在该反应中的作用是通过能量转移从DTBP产生额外的叔丁氧基自由基。同时，叔丁氧基自由基与乙苯1a反应，可生成苄基自由基，通过进一步的转化后，从而获得目标产物，并再生L1Cu^I(BF₄)。此外，也不能完全排除碳和膦中心自由基之间的自由基-自由基偶联的可能性。对映选择性反应的结果表明，铜至少在一定程度上参与了C-P键的形成。

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总结

丹麦科技大学Søren Kramer课题组报道了一种光/铜双重催化苄基C(sp³)–H键的直接膦酰化反应。同时，该策略具有操作简单、反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性出色等特点。机理研究表明，反应是通过自由基途径进行的。

论文信息

Benzylic C(sp³)–H Phosphonylation via Dual Photo and Copper Catalysis

Heng-Hui Li, Yuwen Liu, Søren Kramer

Angew. Chem. Int. Ed. 2024

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