韩国科学技术院Sungwoo Hong课题组：光催化芳基环丙烷与吖嗪N-氧化物的1,3-氧杂芳基化反应-上海善施科技

导读

近日，韩国科学技术院Sungwoo Hong课题组报道了一种光催化芳基环丙烷（作为双官能团化试剂）与吖嗪N-氧化物（azine N-oxides）的1,3-氧杂芳基化反应（1,3-oxyheteroarylation），合成了一系列β-吡啶基酮衍生物，具有底物范围广泛、反应条件温和、无需金属催化剂等特点。机理研究揭示了一种光诱导自由基途径，涉及芳基环丙烷和吖嗪N-氧化物的单电子氧化以及随后进行逐步开环的过程。相关研究成果发表在Chem. Sci.上。

成果

环丙烷因其具有高张力能和稳定性，几十年来一直是有机合成中的多功能组分。其中，环丙烷作为C3砌块已广泛应用于开环/1,3-双官能团化反应中，涉及传统的Lewis酸或过渡金属配位活化环丙烷的C-C键以及现在光诱导C-C键断裂的方法。近年来，化学家们开发了几种电性无差异（electronically unbiased）芳基环丙烷在可见光下通过单电子氧化进行开环反应的例子。在这种方法中，富电子的环丙基芳烃被激发的光催化剂氧化，形成芳基环丙烷自由基阳离子。这些反应性物种可以进行亲核加成反应，促进对弱的C-C键的攻击，并在环境友好的条件下实现开环和官能团化反应。然而，该策略仅限于富电子芳基环丙烷，并且官能团的耐受性有限。到目前为止，尚未有相关芳基环丙烷进行(杂)芳基化的例子（Figure 1a）。近日，韩国科学技术院Sungwoo Hong课题组报道了一种光催化芳基环丙烷（作为双官能团化试剂）与吖嗪N-氧化物的1,3-氧杂芳基化反应，合成了一系列β-杂芳基酮衍生物。其中，该反应利用芳基环丙烷和吖嗪N-氧化物进行光诱导单电子氧化的能力，产生各自的自由基阳离子（Figure 1b）。

（Figure 1，来源：Chem. Sci.）

首先，作者吡啶N-氧化物（2a，作为亲核试剂）与芳基环丙烷（1a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以9-均三甲苯基-10-甲基吖啶高氯酸盐（PC-1）作为光催化剂，1-氟-2,4,6-三甲基吡啶三氟甲烷磺酸盐（Py-F）作为氧化剂，440 nm LEDs (30 W)作为光源，MeCN作为溶剂，在室温下反应，可以79%的收率得到1,3-氧杂芳基化产物3a。

（Table 1，来源：Chem. Sci.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对吖嗪N-氧化物的底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，当吡啶N-氧化物的2-位含有-Ph、-H、-Br、-CF3、-OMe、-4-F-C6H4、-CH(CH3)2、吡啶基与噻吩基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3j，收率为47-80%。当吡啶N-氧化物的4-位含有-Ph、-ⁿPen、-Ac与-CN时，可获得相应的产物3k-3n，收率为58-75%。然而，由于空间效应，当吡啶N-氧化物的2-位含有-F或3-位含有-CONH2与-Ph时，反应的区域选择性有所降低，获得C2-位或C6-位选择性产物3o-3q，收率为43-66%，dr为7:1->20:1。其次，含有嘧啶、哒嗪、喹啉、喹喔啉以及菲啶的底物，也与体系兼容，获得相应的产物3r-3w，收率为33-73%。此外，该策略还可用于一些药物分子的后期衍生化，如Pyriproxyfen、维莫德吉、苯氧喹啉、罗氟司特等，获得相应的产物3x-3z和3aa-3ab，收率为40-95%。

（Table 2，来源：Chem. Sci.）

紧接着，作者还对环丙烷的底物范围进行了扩展（Table 3）。首先，当对称二芳基环丙烷中的芳基上含有不同电性取代基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a-4o，收率为40-84%。值得注意的是，该策略具有出色的官能团耐受性，一系列活性的基团（如卤素、烷氧羰基、硼基等）均与体系兼容。其次，对于不同取代的非对称二芳基环丙烷，也能够顺利进行反应，获得相应的产物4p-4s，收率为74-83%，rr为1.3:1-6.4:1。其中，当供电子基团和吸电子基团位于不同的芳环上时，反应的区域选择性有所提高（如4s），表明两个环之间的电子差异会影响反应的区域选择性。此外，一系列非对称得芳基烷基环丙烷，也与体系兼容，获得相应的产物4t-4x，收率为41-75%。值得注意的是，二甲基取代的环丙烷，可以52%的收率得到醇产物4y，而非上述的酮产物。同时，该策略还可用于一些药物分子的后期衍生化，如托吡卡胺、半乳哌喃糖与氟比洛芬衍生的环丙烷，获得相应的产物4z、4aa和4ab，收率为67-82% ，rr为1.4:1-5:1。

（Table 3，来源：Chem. Sci.）

随后，作者对反应的机理进行了研究（Figure 2）。自由基捕获实验结果表明，反应涉及自由基的途径（Figure 2a）。光开关实验表明，自由基链机理不太可能在这个体系中起作用。中间体的研究结果表明，醇化合物5a可能是反应的中间体（Figure 2b）。光催化剂循环和N-氧化物对有效转化的必要性表明，N-氧化物在醇氧化为酮产物中起着至关重要的作用。Stern-Volmer与CV实验结果表明，反应可能涉及两种协同的途径： 1）通过吡啶N-氧化物与环丙烷氧化形成的环丙烷自由基阳离子通过SN2反应进行开环，2）通过涉及吡啶N-氧化物氧化产生的O-中心自由基通过SH2反应进行开环（Figure 2c）。

（Figure 2，来源：Chem. Sci.）

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 3）。首先，光催化剂的光激发促进环丙烷或吡啶N-氧化物的单电子氧化。吡啶N-氧化物2a对氧化的环丙烷中间体或N-氧化物的O-中心自由基对环丙烷的亲核进攻，导致C-C键的断裂，生成中间体Int 1。其次，中间体Int 1中的苄基自由基加入吡啶环的C-2位后，可实现相应的环化，并生成中间体Int 2。随后，中间体Int 2经N-O键的断裂和重排，生成中间体Int 3。中间体Int 3经分子间HAT或1,2-HAT，生成中间体Int 4。最后，吡啶自由基阳离子氧化苄基自由基后生成苄基阳离子，通过进一步去质子化，可获得目标酮产物3a。此外，作者还提出了另一种替代性的反应机理（见SI）。

（Figure 3，来源：Chem. Sci.）

总结

韩国科学技术院Sungwoo Hong课题组报道了一种光催化芳基环丙烷与吖嗪N-氧化物的1,3-氧杂芳基化反应，合成了一系列β-杂芳基酮衍生物。同时，该反应具有底物范围广泛、官能团兼容性出色、反应条件温和、无需金属催化剂等特点。机理研究表明，芳基环丙烷和N-氧化物都可以通过不同的途径淬灭光催化剂，证实了自由基过程参与了这一反应。

论文信息

Photocatalytic 1,3-Oxyheteroarylation of Aryl Cyclopropanes with Azine N-oxides

Doyoung Kimab, Hyewon Juab, Wooseok Leeab, Sungwoo Hong

Chem. Sci.

声明：本文仅用于学术文章转载分享，不做盈利使用，如有侵权，请及时联系小编删除。