南华大学李富盛课题组CJC：光诱导钛催化醛的区域选择性联烯化反应研究-上海善施科技

该文报道了在可见光和过渡金属钛的协同催化下，通过还原自由基极性交叉的方式，实现了醛和炔丙基卤代物的区域选择性联烯化反应，为α-联烯醇的选择性合成提供了一种高效且实用的合成策略。相关成果发表在Chin. J. Chem.上。

光诱导钛催化醛的区域选择性联烯化反应研究

α-联烯醇不仅是合成许多天然产物和生物活性分子的关键中间体，而且其具有的特殊累积双烯烃和醇羟基结构赋予了这类分子丰富的化学反应活性，因此该类化合物的合成受到化学家的广泛关注。传统合成方法是以炔烃或活化的联烯为原料，通过丙炔醇的同系化或者和羰基化合物的加成来实现（图1b）。然而，大多数研究报道都主要集中于双电子转移的离子反应途径研究，往往需要较高的活化能，此外，这类方法在化学选择性、立体选择性以及底物和官能团兼容性等方面仍然存在不足。与之形成鲜明对比的是，单电子转移的自由基反应可以在较为温和的条件下立体选择性的高效合成联烯醇，是一种更为理想的合成策略。因此，设计开发了一种新的自由基反应途径，实现在催化量的催化剂作用下，醛的区域选择性联烯化研究具有重要的研究价值和现实意义。

目前，自由基极性交叉偶联作为有机化学合成中一种强有力的合成策略，在该反应过程中，自由基中间体可以通过单电子转移（SET）的方式转化成亲电试剂或者亲核试剂参与反应。然而，由于炔丙基自由基和联烯自由基的互变异构，其反应区域选择性控制一直是反应的难点。尽管在实现联烯的选择性控制方面有很多研究被报道，但主要是通过预生成的亲核性有机金属物种和联烯自由基的交叉偶联来实现，而对于过渡金属催化还原自由基极性交叉偶联的方式，相关研究却很少（图1c）。

南华大学李富盛课题组长期致力于光催化有机合成领域的相关研究，设计并开发了光诱导铬和钛协同催化体系（例如：Chem. Sci. 2020, 11, 839–844；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1561–1566；Org. Chem. Front. 2024, 11, 284–289）。基于联烯醇在化学工业的重要性和课题组长期以来的研究兴趣，作者希望设计开发一种温和且高效的方法来实现光诱导协同钛催化对醛的区域选择性联烯化（图1d）。

图1 研究背景和反应设计（来源：Chin. J. Chem.）

在得到最优反应条件后，作者以苯基炔丙基溴作为自由基前体，对醛的底物的普适性进行了考察（图2）。反应对于不同类型的脂肪醛和芳香醛（3a-3x）都可以以中等到较好的产率（46%-85%）得到目标产物，具有较好的底物兼容性和区域选择性。此外，对于环状醛（3g-3j），特别是更具挑战性的带有杂原子的环状醛（3i，3j）均以中等到良好的产率（65%-76%）得到相应的联烯醇。值得注意的是，空间位阻较大的2,4,6-三甲基苯甲醛（3w）也能在该反应条件下以61%的收率得到联烯化产物。

图2 醛的底物范围探究（来源：Chin. J. Chem.）

此外，作者还对不同的自由基前体类型进行了探究（图3）。发现不同末端取代基的炔丙基溴（4a-4l）和醛反应，能以45%-87%的产率得到α-联烯醇目标产物。然而使用3-溴丙炔作为反应组分时得到的产物为炔丙基化的产物，这可能是因为炔丙基和联烯基钛前体与羰基的反应，过渡态中不同的能垒控制了产物的类型。并且，当使用空间位阻较大的二级炔丙基溴代物参与反应时，不能得到炔丙基化产物或者联烯化产物，这表明炔丙基溴的空间位阻对区域的选择性控制至关重要。鉴于反应良好的底物适应性，作者尝试将该反应应用于药物或者天然产物的后期修饰中，一系列具有多个活性位点和较大位阻的药物分子衍生物如：豆甾醇、雌酚酮、薄荷醇等（5a-5e）均可以较好的收率（43%-75%）得到相应的联烯化产物。

图3 炔丙基溴范围探究和药物分子及其衍生物的底物探究（来源：Chin. J. Chem.）

最后，作者通过自由基捕获实验、广东开关实验、荧光淬灭实验以及DFT计算等对反应机理进行了探究，可知该反应的催化循环是由Cp₂Ti(Ⅳ)Cl₂和激发态的光敏剂Ir-1（III）之间发生单电子转移(SET)所引发，生成还原态的Cp₂Ti(Ⅲ)Cl和氧化态的Ir-1(Ⅳ)，同时Ir-1(Ⅳ)被HE还原成基态；同时，炔丙基溴可以通过Cp₂Ti(Ⅲ)Cl或光催化过程被还原，得到炔丙基自由基；随后，炔丙基自由基被Cp₂Ti(Ⅲ)Cl捕获形成炔丙基钛配合物；接着，炔丙基钛配合物通过六元环过渡态的形式和醛反应，生成联烯产物C；最后，C在HE的氧化产物作用下发生质子解，得到目标产物，同时释放出Ti（IV）金属催化剂，完成钛催化循环（图4）。

图4 反应机理探究实验和催化循环（来源：Chin. J. Chem.）

总之，南华大学李富盛课题组通过光诱导钛催化实现了醛的区域选择性联烯化反应，以优异的产率获得一系列α-联烯醇，该反应可应用于药物的后期修饰以及天然产物的合成中。该研究工作丰富了可见光协同金属催化的自由基参与的选择性合成α-联烯醇体系。该体系底物适应范围广，良好的区域选择性，反应条件温和，广泛的官能团兼容性，为有效获取有价值的α-联烯醇提供了一条直接且高效的策略。

论文信息

Dual Photoredox and Titanium Catalyzed Regioselective Allenylation of Aldehydes via Reductive Radical-Polar Crossover

Zulin Xiao, Wenzhe Shang, Tao Huang, Lei He, Jingyao Li, Shen Luo, Xiaoxia He, Xiang Li, and Fusheng Li^*

Chin. J. Chem. 2024

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