Green Chem.：光催化三氟甲基烯烃的烷基化反应-上海善施科技

导读

偕二氟烯烃和三氟甲基烷烃是生物活性化合物中的优势结构。通过α-三氟甲基烯烃的自由基烷基化是获得这些结构的重要手段。然而，目前所报道的方法依赖于使用预官能团化的自由基前体，而涉及使用简单碳氢化合物作为偶联配偶体的例子少有报道。最近，西班牙圣地亚哥孔波斯特拉大学（Universidade de Santiago de Compostela）Martín Fañanás-Mastral课题组报道了一种基于HAT光氧化还原催化来直接实现C(sp3)-H键活化的反应过程。该策略为从简单易得的烃类化合物原料(包括气态烷烃)来制备偕二氟烯烃和三氟甲基烷烃提供了一个重要的方法。值得注意的是，通过简单的改变反应条件和/或添加剂可以有效实现化学选择性调控。相关成果发表在Green Chem., 2024。

Scheme 1 Examples of bioactive compounds featuring gem-difluoroalkene and trifluoromethyl groups and photocatalytic methods for the radical functionalization of α-trifluoromethyl alkenes. (图片来源：Green Chem.)

成果

首先，作者以环己烷1和三氟甲基烯烃2作为模板底物，对其相应的脱氟烷基化过程进行探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1 (10.0 equiv), 2 (1.0 equiv), TBADT (3 mol%), LiOH(1.5 equiv), 在乙腈（0.1 M）中370 nm光照下室温反应24小时，可以以81%的核磁产率和81%的分离产率得到偕二氟烯烃产物3（entry 2）。控制实验表明，在没有TBADT，光照条件或碱的存在下反应完成不发生。

(图片来源：Green Chem.)

在得到了最优反应条件后，作者对此脱氟烷基化的底物范围进行了考察（Scheme 2）。实验结果表明此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，以23-81%的产率得到相应的偕二氟烯烃产物3-33。其中包括三甲基硅基、卤素、硫醚、三氟甲基、氰基、酯基、芳基等官能团以及Estrone和Camphene等生物活性分子骨架均可顺利兼容。值得注意的是，当苯环上连有吸电子基时，作者使用方法1观察了大量的氢-烷基化产物。因此作者进一步优化反应条件，当使用方法2（加入3.0 equiv LiOH和1.5 equiv K3PO4）时，可以有效地得到偕二氟烯烃产物。

(图片来源：Green Chem.)

基于底物拓展过程中所观察到的氢-烷基化产物，作者对条件进行了进一步优化得到方法3（不需要碱），其可以有效实现含吸电子芳烃的三氟甲基烯烃的氢-烷基化过程 (Scheme 3）。值得注意的是，除了液态烷烃（21-47）外，气态烷烃（48-52）同样可以实现此转化，以中等至良好的产率得到相应的产物21-52。此外，为了实现含供电子基芳烃的三氟甲基烯烃的氢-烷基化过程，作者在体系中加入硫醇类HAT共催化剂（方法4），可以以中等产率得到氢-烷基化产物55-63 (Scheme 4）。

(图片来源：Green Chem.)

为了深入理解此转化的机理，作者进行了氘标记实验（Scheme 5a）。首先，作者利用3-氯吡啶取代的三氟甲基烯烃64与氘代环己烷反应，在产物21-d的苄位观察到有15%的氘掺入。有趣的是，在吡啶环的2号和6号位也观察到了40%的氘掺入。这一结果表明，21-d是通过苄基碳正离子产生的，其可以通过与吡啶环共振被稳定。随后，作者对连有3,5-二三氟甲基取代苯环的三氟甲基烯烃65进行类似的实验，由于其不太有利于碳正离子的离域，因此形成的产物37-d中苯基位置仅有30%的氘掺入。虽然在还原的TBADT和三氟甲基烷基自由基中间体之间可能发生直接的HAT反应，但这两个结果中所观察到的低氘代率表明连有缺电子芳环的α-三氟甲基烯烃的氢-烷基化可能是通过自由基中间体的SET还原为碳离子后发生的。当使用氘代环己烷时，随后的质子化可以通过与还原TBADT的氘原子或与反应中存在的外来质子反应而发生。事实上，当64和氘代环己烷在没有经过干燥的乙腈中反应时，作者在产物中没有观察到氘化。接下来，作者探索了三氟甲基烯烃2与氘代环己烷在TBADT/硫醇协同催化条件下的反应。尽管作者使用的是非氘代硫醇，但在产物3-d的苯基位置观察到了很大程度的氘化。

基于上述实验结果和文献报道，作者提出了α-三氟甲基烯烃与烷烃的脱氟烷基化（Scheme 5b）和氢-烷基化（Scheme 5c和d）过程的反应机理。十钨酸盐I在光照下产生激发态十钨酸盐II，其可促进从烷烃中攫取氢原子。这一过程产生了烷基自由基和还原的十钨酸盐III，后者歧化生成双重还原的十钨酸盐IV和基态十钨酸盐I。随后，烷基自由基与三氟甲基烯烃加成形成自由基中间体V。在碱存在下，此自由基中间体与双还原十钨酸盐IV之间通过单电子转移再生十钨酸盐III并形成碳正离子VI，其可以经历β-氟消除得到偕二氟烯烃产物。鉴于α-三氟甲基苯乙烯2在没有碱的情况下没有反应活性，因此碱可能促进了IV和V之间的SET。

当使用含缺电子（杂）芳环的α-三氟甲基烯烃，在没有碱存在的情况下，IV和V之间的单电子转移是有效的，随后通过质子转移得到氢-烷基化产物（Scheme 5c）。这种情况在含有电中性和富电子芳环的底物不会发生，其需要使用硫醇的HAT催化循环来促进该反应（Scheme 5d）。在这种情况下，自由基中间体V与硫醇发生HAT，生成氢-烷基化产物和以硫自由基VII。两个催化循环都是通过IV和VII之间的SET过程完成的，且在质子转移后再生还原十钨酸盐III和硫醇。

Scheme 5 (a) Deuterium labelling experiments and proposed mechanism for (b) the photocatalytic defluorinative alkylation of α-trifluoromethyl alkenes with alkanes, (c) the photocatalytic hydroalkylation of electron-poor α-trifluoromethyl alkenes with alkanes and (d) the photocatalytic hydroalkylation of electron-neutral and electron-rich α-trifluoromethyl alkenes under dual TBADT/thiol catalysis.(图片来源：Green Chem.)

总结

西班牙圣地亚哥孔波斯特拉大学Martín Fañanás-Mastral课题组开发了一种基于HAT光氧化还原催化的策略，可以将α-三氟甲基烯烃分别转化为偕二氟烯烃和三氟甲基烷烃。其中包括气态烷烃在内的饱和烃也同样可以直接用作烷基化试剂，且不需要预活化的自由基前体。从步骤和原子经济的角度来看，这种策略具有很大的优势。此转化采用TBADT作为光催化剂可实现烷烃的活化，而化学选择性可以通过简单的改变反应条件和/或添加剂来调节。

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