鲁尔基印度理工学院Green Chem.：可见光催化烯醇硅醚的α-磺酰化反应-上海善施科技

导读

β-酮砜广泛存在于药物和生物活性化合物中，因此引起了合成化学家们的极大兴趣。然而，现有的合成方法往往依赖于过渡金属催化剂，这需要大量的纯化过程且产率较低。最近，鲁尔基印度理工学院（Indian Institute of Technology Roorkee）Anuj Sharma课题组发展了廉价的、无需金属催化剂和光催化剂的反应策略，在温和反应条件下利用可见光电子给体-受体（EDA）络合物介导的烯醇硅醚磺酰化反应实现了β-酮砜的合成。利用此方法能够合成各种不同取代的β-酮砜衍生物，包括生物活性分子的后期官能团化，均可以以良好的产率实现。与现有的技术相比，此策略具有以下显著优势，包括：(i)无过渡金属和光氧化还原催化剂参与；（ii）无需外部二氧化硫源参与；（iii）底物范围广；（iv）副产物可回收再利用；(v)优异的原子经济性、反应效率、E-因子和EcoScale分数，突出了其效率和经济可持续性。详细的机理研究表明反应经历了EDA络合物介导的自由基过程，该过程在没有催化剂的情况下即可进行。相关成果发表在Green Chem., 2024。

（Figure 1，来源：Green Chem.）

成果

首先，作者以烯醇硅醚1和硫代磺酸盐2作为模板底物，对此转化进行详细的探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1 (1.0 equiv), 2 (1.2 equiv), DABCO (3.0 equiv), 在DMA中40 W（456 nm）光照下，氩气氛围中室温反应14小时，可以以89%的产率得到β-酮砜产物3（entry 17）。控制实验表明，在没有DABCO存在以及没有光照的条件下反应完成不发生。

（Scheme 1，来源：Green Chem.）

在得到了最优反应条件后，作者对转化的底物范围进行了考察（Scheme 2）。实验结果表明此转化对不同取代的烯醇硅醚具有良好的兼容性，以26-93%的产率得到相应的β-酮砜产物3-37。其中包括硝基、卤素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷基、芳基等官能团均可兼容。值得注意的是，此转化可以兼容一系列生物活性分子，证明了其实用性。此外，此转化还可以实现Clofibrate和Ibuprofen衍生物的后期官能团化。

（Scheme 2，来源：Green Chem.）

随后，作者对硫代磺酸盐的底物范围进行了考察(Scheme 3）。实验结果表明，一系列不同取代的（杂）芳基和烷基取代的硫代磺酸盐均可兼容此转化，以47-95%的产率得到相应的产物38-52。

（Scheme 3，来源：Green Chem.）

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列机理探索实验（Figure 2）。首先，作者利用紫外/可见-吸收对单个组分和反应混合物进行分析，证明了反应中形成了EDA-络合物聚集体（Figure 2a）。此外，Job绘图研究证实了2a和DABCO混合物的摩尔吸收比为1:1（Figure 2b）。随后，作者进行了Benesi-Hildebrand实验，在DMA中获得了4.55 M−1的缔合常数，从而确认了可见光活性EDA络合物的形成（Figure 2c）。接下来，作者在CDCl3中进行了2a和DABCO之间的1H-NMR滴定实验，结果显示2a的1H-质子信号向低场移动，表明2a和DABCO之间形成了EDA-络合物（Figure 2d）。随后作者进行了开/关灯实验，表明此转化需要连续的可见光照射才能进行（Figure 2e）。接下来，作者在标准反应条件下使用TEMPO（2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧自由基）、叔丁基羟基甲苯（BHT）和1,1-二苯基乙烯进行自由基捕获实验。实验结果表明反应受到了抑制，并且利用高分辨质谱（HRMS）成功检测到所形成的自由基加合物，由此表明反应经历了自由基反应途径（Figure 2f）。值得注意的是，反应在自然日光照射下，仍可以59%的产率得到目标产物3a（Figure 2g）。当对此转化进行克级规模合成时，可以以68%的产率得到目标产物3a，证明了此转化的实用性（Figure 2h）。最后，作者进行了量子产率实验，测得Ф = 0.82，由此表明反应经历了闭环的链式反应途径。

（Figure 2，来源：Green Chem.）

接下来，作者对此转化进行了进一步的绿色化学优势评估（Figure 3）。实验结果表明此转化展示了出色的绿色化学指标。具体来说，原子经济性为96.6％，反应质量效率为82.22％，过程质量密度为7.65，所有这些均表明此转化是一个高效的过程。此外，E-因子为6.7，是众多方法中最低的。EcoScale评分为68，这是可接受的，并反映了安全、经济和生态考虑的良好平衡。总体而言，此方法的绿色化学指标与可持续目标高度契合。此外，此方法的绿色化学指标与其它报道之间的比较如Figure 3b所示。

（Figure 3，来源：Green Chem.）

基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理（Scheme 4）。首先，2和DABCO之间形成了EDA-络合物聚集体。在可见光照射下，这个EDA络合物经历了从DABCO到2的单电子转移，产生负离子中间体Int-I、S中心自由基中间体Int-II和DABCO自由基阳离子。随后，生成的Int-II与烯醇硅醚1发生反应，产生自由基中间体Int-III。随后Int-III与DABCO自由基阳离子进行SET反应生成阳离子中间体Int-IV。最后，经历互变异构和水解产生所需产物3。