布里斯托大学Adam Noble组JACS：醛-烯的分子间和分子内光催化偶联-上海善施科技

导读

最近，英国布里斯托大学Adam Noble课题组，报道了一种新颖的分子间和分子内光催化醛-烯偶联反应。反应中，醛先和亚磺酸盐反应生成氧化还原活化物ɑ-羟基亚磺酸盐，然后在光催化下发生单电子氧化和脱二氧化硫生成羰基自由基，所得羰基自由基和烯烃发生加成，得到一系列分子间或分子间醛-烯偶联产物。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc.）。

成果

将亲电性羰基转化成亲核性羰基自由基，可获得羰基的极性反转活性，得到一系列醇产物，因而在有机合成中取得广泛应用。机理上来看，最直接得到羰基自由基的方式是羰基的单电子还原（Scheme 1A）。然而此方法存在实际挑战，因为醛和酮具有大负还原电势，需要使用超化学计量强还原剂（常用二碘化钐），或紫外光照射、电化学等其它方法。最近，可见光催化羰基自由基生成方法取得了重要进展，可以在布朗斯特酸或路易斯酸存在下，经SET或PCET过程将醛和酮转化成羰基自由基。但此方法目前也存在还原条件严苟，官能团兼容性差的局限。

另一个羰基自由基生成方法，是将醛转化成醛加合物，再经电子转移类过程生成羰基自由基（Scheme 1B）。Nagib等人就报道过类似方法，用乙酰碘亲电活化醛生成ɑ-乙酰氧基碘化物，然后发生卤原子转移生成羰基类自由基（Scheme 1B上方）。虽然未直接得到羰基自由基，但验证了此策略的可行性。基于此，英国布里斯托大学Adam Noble课题组设计出另一种羰基自由基生成策略：通过亲核性氧化还原活化剂HZ和醛反应生成氧化还原活化醛加合物1，然后发生单电子转移（SET）介导的C-Z键裂解，生成羰基自由基（Scheme 1B下方）。HZ可以是亚硫酸盐或次硫酸盐（亚磺酸盐），从而得到ɑ-羟基磺酸盐2或ɑ-羟基亚磺酸盐3（Scheme 1C）。鉴于缺乏自由基脱磺酸基方法，作者采用次硫酸盐作活化剂生成ɑ-羟基亚磺酸盐3。基于这一设计，Adam Noble课题组发展出一种亚磺酸盐介导的分子间和分子内光催化醛-烯偶联反应（Scheme 1D）。

（Scheme 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以苯甲醛4和4-乙烯基吡啶5为模板底物，开展反应条件筛选研究（Table 1）。通过对光催化剂、碱、溶剂等参数进行细致优化，得出如entry 1所示最优反应条件：廉价水溶性eosin Y为光催化剂、TDO（thiourea dioxide，二氧化硫脲）和氢氧化钠作次硫酸钠前体、4:1水/乙腈混合溶剂，在blue LEDs光照下反应16小时，反应能以74%的产率得到6a，少量磺酸盐中间体6b在后处理易发生硅介导质子脱亚磺酸基转化成6a。实验显示，eosin Y、光照、TDO对反应至关重要缺一不可（entries 2-4），Ru(bpy)3Cl2也可以作为光催化剂（entry 5），直接用水作溶剂也能高产率得到产物但为了底物溶解性优选采用混合溶剂（entry 6），降低氢氧化钠当量会降低产物产率（entry 7），不预制ɑ-羟基亚磺酸盐而是原料混合后直接光照反应也能以同等产率得到产物（entry 8）。

（Table 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于优化出的反应条件，作者开展分子间底物拓展研究。如Scheme 2所示，各种芳基醛，包括带各种基团的苯基、联苯、萘基、呋喃基、吡啶基醛，和带多种芳基的烯烃底物，都能发生光催化烯-醛偶联反应，以可观产率得到对应产物6a-40。反应兼容甲氧基、酰胺基、哌嗪、吗啉、卤素、三氟甲基、羟甲基、酚羟基、羧酸基、甲磺酰基、磺酰胺基等各种基团。苯乙酮底物也兼容该反应，能以27%产率得到叔醇26。

（Scheme 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

用四正丁基氢氧化铵代替氢氧化钠确保原料溶解性，也能实现分子内烯-醛偶联反应。如Scheme 3所示，应用此优化后反应条件，能得到分子内偶联产物41-44。未保护氨基底物参与的反应，未得到偶联产物45，而是发生进一步氧化生成喹啉46。

（Scheme 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了提出可行性反应机理，作者分离出ɑ-羟基亚磺酸盐中间体3a（Scheme 4A），并开展电化学和荧光淬灭研究实验。循环伏安法实验确定3a具有低氧化态电势（Ep/2=0.33 V vs SCE in H2O/MeCN），因而能够和激发态eosin Y二钠盐发生释放能量的SET转化（E1/2 [Na2EY*/Na2EY^•⁻] = 0.83 V in H2O/MeCN）。Scheme 4B的荧光淬灭实验发现存在中间体3a时才能发生荧光淬灭现象，这证明中间体3a在此光催化反应中起着重要作用。且缺乏氢氧化钠时不发生淬灭现象，因而反应中生成的是羰基自由基负离子而不是中性羰基自由基。

基于以上机理研究实验，作者提出如Scheme 4C所示可行性反应机理：TDO和氢氧化物反应生成SO2^-，SO2^-和醛加成得到ɑ-羟基亚磺酸盐中间体3；3这一氧化还原活性加合物在氢氧化物存在下被激发态*EY²⁻氧化，生成磺酰基自由基47；47脱去二氧化硫，生成羰基自由基负离子48；48和烯烃发生自由基加成并得到质子，生成烷基自由基50；50经SET过程被还原成碳负离子51；51质子化，即可得到烯-醛偶联产物52。此外，少量亚磺酸盐54的生成，也说明亚磺酸化和单电子还原过程也有可能发生。

（Scheme 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

基于亚磺酸盐介导的光化学羰基自由基生成方法，Adam Noble课题组发展出一种分子间和分子内光催化醛-烯偶联反应。该方法使用廉价试剂实现羰基自由基的温和生成，能作为传统还原型羰基自由基形成方法的高价值替代法。

论文信息

Aldehyde−Olefin Couplings Via Sulfoxylate-Mediated Oxidative Generation of Ketyl Radical Anions

Zhihang Li, Joseph A. Tate, and Adam Noble*

J. Am. Chem. Soc.

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