中南大学阳华/向皞月课题组Org. Lett.: 光诱导钯催化1,3-二烯与NHP酯的对映选择性1,2-碳胺化反应

摘要:中南大学化学化工学院阳华/向皞月课题组在该领域取得突破,报道了一种光诱导钯催化1,3-二烯对映选择性1,2-碳胺化反应,该反应从简单易得的原料NHP酯出发,合成了一系列具有高区域选择性、高对映选择性的手性烯丙基胺衍生物。

导语

C(sp3)−N键是各种天然和合成化合物中最常见的结构片段之一。烯丙基胺是一类重要的含C(sp3)-N键的基团,存在于各种具有生物活性的化合物中,是构建高附加值化学品的多功能合成子(Scheme 1a)。1,3-二烯的对映选择性碳胺化反应可在C=C键上同时形成相邻连接的C(sp3)-C(sp3)和C(sp3)-N键,这为一次性获得结构多样的含C(sp3)-N键的分子提供了有力而直接的途径。但是如何控制1,2-加成和1,4-区域选择性和立体选择性,充满挑战性。

NHP氧化还原活性酯是被广泛应用的自由基前体,然而,其作为双功能化试剂的应用十分有限。最近,中南大学化学化工学院阳华/向皞月课题组在该领域取得突破,报道了一种光诱导钯催化1,3-二烯对映选择性1,2-碳胺化反应,该反应从简单易得的原料NHP酯出发,合成了一系列具有高区域选择性、高对映选择性的手性烯丙基胺衍生物,相关研究成果近期发表在Org. Lett. 2024

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Scheme 1(来源:Org. Lett.)

前沿科技成果

光诱导钯催化1,3-二烯与NHP酯的对映选择性1,2-碳胺化反应


首先,作者以环己基NHP酯(1a),1-苯基1,3-丁二烯(2a)作为模型反应底物进行了反应条件的筛选(Table 1),反应碱(碳酸钾)、零价钯催化剂(四三苯基膦钯)的使用对反应起到了重要作用,不加碱、钯催化剂时,反应几乎无法进行。最终通过使用20 mol%的Pd(PPh3)4为钯催化剂,30 mol%的R -BINAP为配体,K2CO3为碱,THF为溶剂,在2*30 W蓝色LED照射下,0℃反应48小时后,以73%的分离产率,高区域选择性、对映选择性获得了相应手性烯丙基胺化合物3(Table 1, entry 17)。

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Table 1(来源:Org. Lett.

在最优条件下,作者对反应底物的适应性进行了考察(Scheme 2)。研究发现,从易获得的直链、支链脂肪族一级、二级羧酸衍生出的各种NHP酯均能适用于该反应,以中等至良好的产率、对映选择性得到相应的手性烯丙基胺产物。此外,该反应对于三级羧酸衍生的NHP酯同样适用,相应的产率、反应区域选择性、对映选择性会降低。接着,作者对多种芳香1,3-二烯底物进行了考察。研究结果表明,1,3-二烯中芳基的电子性质、取代基团会对反应转化影响较小,各种芳杂环1,3-二烯、多取代1,3-二烯均能较好适用于该反应。遗憾的是,反应对于脂肪1,3-二烯、1,3-取代二烯、芳香羧酸衍生的NHP酯并不适用,未获得相应的产物。


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Scheme 2(来源:Org. Lett.

随后,作者开展了反应应用研究及机理实验(Scheme 3)。结果表明,合成的目标产物可以进一步衍生化,对邻苯二甲酰亚胺脱保护和磺酰化反应,得到了相应的产物34 和35,反应产率高,对映纯度好,充分说明了手性烯丙基胺的合成用途,展现了该方法良好的应用前景。自由基捕获实验和自由基钟实验表明反应中可能形成相应的烷基自由基。基于以上实验结果和已有的报道,作者提出了可能的反应机理。首先,光激发的LnPd0通过单电子转移(SET)还原烷基NHP酯1,生成杂化烷基钯自由基物种A,同时释放出NHP阴离子和CO2。自由基A加入到1,3-二烯2的末端碳上,生成相应的杂化烯丙基钯自由基配合物B,再发生自由基重组生成π-烯丙基钯配合物C。最终,NHP阴离子对π-烯丙基钯配合物C进行区域选择性、立体选择性的进攻,得到目标1,2-碳胺产物并实现钯催化剂的再生。

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Scheme 3(来源:Org. Lett.

该工作中,阳华/向皞月课题组开发了一种光诱导钯催化体系,以易于获得NHP酯作为双功能化试剂,廉价易得的R-BINAP作为手性配体,实现了1,3-二烯区域选择性、对映选择性的碳胺化反应,合成了一系列的手性烯丙基胺。这项工作不仅丰富了光激发钯催化化学,还展示了精心设计的双功能化试剂在调控反应活性方面的多功能性。

该工作近期发表在Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03080),中南大学化学化工学院阳华教授和向皞月副教授为论文共同通讯作者,论文第一作者是中南大学2023级博士研究生刘志林同学。(论文作者:Zhi-Lin Liu, Jia-Le Yan, Kai Chen, Hao-Yue Xiang,* Hua Yang*)。该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。

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