中南大学阳华/陈凯课题组Org. Lett.: 光催化膦介导磺酰肟盐的连续脱氧实现烯烃的反马氏氢硫化反应-上海善施科技

在现代合成化学中，磺酰肟及它的衍生物一直被视为一种特殊的、用途广泛的合成子。特别是在自由基化学中，磺酰肟醚通常可以作为有效的自由基受体（图1a）。已报道策略成功的关键在于该类结构中安装的磺酰基有效降低了LUMO轨道能量，同时又可作为离去基团来促进烷基自由基加成过程。然而，该类试剂的用途仍待进一步开发，尤其是利用磺酰肟或磺酰肟醚作为自由基源的应用研究很少。另一方面，近年，可见光诱导有机膦促进含氧有机分子的脱氧官能团化反应受到了研究者们的广泛关注，如谢劲课题组、Doyle课题组和阳华课题组等已实现了羧酸、苄醇及肟等的脱氧转化，使得光氧化还原催化有机膦促进的脱氧转化已成为激活C-O和N-O键的一种强有力的策略。该类型反应经由磷酰自由基的β-裂解途径得到高活性自由基物种。基于前期光氧化还原催化驱动磷酰基自由基β-裂解重排系列反应研究（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202211035；Org. Lett., 2019, 21, 2658–2662; Org. Chem. Front., 2024, 11, 4187-4193），近日，中南大学阳华/陈凯课题组公开了一种由可见光诱导有机膦促进磺酰肟盐的连续脱氧策略，可在温和的条件下实现烯烃的反马氏氢硫化反应（图1b）。该策略中磺酰肟盐作为一种稳定、易处理、无臭的硫源，可通过膦介导的裂解和连续脱氧过程生成关键的巯基自由基中间体。对底物普适性的研究表明，丙烯酰胺、丙烯酸酯、乙烯酮、乙烯砜和丙烯腈都是该方案合适的底物。相关研究成果发表在Organic Letters 上。

图1. 本课题的设计思路及研究工作（来源：Organic Letters）

前言科技成果

光催化膦介导磺酰肟盐的连续脱氧实现烯烃的反马氏氢硫化反应

首先，作者选用对三氟甲基丙烯酰胺（1a）和苯磺酰腈肟盐（2a）作为模型底物，对包括溶剂、光催化剂以及光源等在内的实验参数进行了大量筛选（图2），并获得了最佳反应条件：即使用3.0当量的1a，以[Ir(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (PC1)为光催化剂，3.6当量的三苯基膦（PPh3）作为膦源，CH3CN:H2O （6.0 mL, 9/1, v/v）为混合溶剂的条件下于氩气气氛及30 W 450 nm蓝光照射下反应24小时，便可以以最优86%的分离产率获得目标产物3（图2, entry 12）。

图2. 模型反应的条件筛选^a（来源：Organic Letters）

鉴于意外连续脱氧的发生，作者首先进行了一系列实验来深入了解反应机理。Stern-Volmer淬灭研究表明，激发态的光催化剂PC1最有可能被磺酰肟盐2a淬灭，而不是被PPh3淬灭（图3a），2a和PPh3的氧化还原电位也证实了此推论。此外，开关灯实验表明反应不太可能涉及自由基链机制（图3b）。同时，自由基捕获实验说明反应可能涉及磺酰肟自由基、磺酰基自由基、亚砜自由基和巯基自由基的形成（图3c）。而氘代实验则表明该反应过程中可能涉及碳负离子中间体。基于上述机理研究实验，作者提出了如图3d所示的反应机制：最初，光催化剂PC1被蓝光照射激发，然后激发态光催化剂PC1*被磺酰肟阴离子淬灭，生成还原态的光催化剂IrII和磺酰肟自由基中间体I。随后，自由基I被PPh3捕获，产生关键的磷酰基中间体II。磷酰基中间体II会通过热力学有利的β-裂解活化N-O键产生自由基中间体III，然后自由基中间体III会发生裂解重排形成磺酰基自由基IV，同时释放氰气。在过量PPh3的存在下，自由基IV将通过连续脱氧转化为巯基自由基V。最终，巯基自由基V与烯烃1a发生自由基加成、单电子还原、质子化得到相应的目标产物3。

图3. 巯基化反应的机理研究剂可能的反应机制（来源：Organic Letters）

利用优化后的最佳反应条件（图2, entry 12），作者对烯烃的底物范围进行了考察（图4）。研究表明：在标准条件下，包括丙烯酰胺、丙烯酸酯、乙烯基酮、乙烯基砜和丙烯腈在内的各种缺电子烯烃均具有良好的耐受性，能以中等至良好的收率提供相应的目标产物3-27。值得注意的是，当1a和2a之间的反应在1.5 mmol的规模上进行时，反应仍可顺利进行（86%对68%），成功证明了该方案的可扩展性，且X-射线单晶衍射分析有效验证了化合物3（CCDC:2365594）的结构。此外，作者对各种磺酰肟盐也进行了测试。研究发现在苯环对位带有Cl或OMe基团的苯磺酰肟钠盐均能以良好的产率提供相应的产物28-29。并且当将苯环替换为吡啶基后，也能以63%的收率获得相应的产物30。除了（杂）芳基磺酰基外，具有甲基磺酰基取代的磺酰肟盐也能顺利发生转化，以良好的收率制备氢硫基化产物31。值得注意的是，氰基不是磺酰肟盐裂解所必需的。

图4. 烯烃的底物范围（来源：Organic Letters）

综上所述，中南大学阳华/陈凯课题组基于光催化膦介导的连续脱氧过程，有效实现了磺酰肟盐的连续脱氧。与以往利用磺酰肟衍生物作为自由基受体的研究不同，该项研究首次创新的将磺酰肟盐用作巯基自由基前体，使得磺酰肟盐可以作为无味、稳定、易于处理的硫源用于烯烃的氢硫化反应。这项研究工作将激发合成化学家们对磺酰肟衍生物和膦介导的自由基化学新反应模式的全面开发。

该工作近期发表在Organic Letters (DOI: 10.1021/acs.orglett. 4c02997)，中南大学化学化工学院阳华教授和陈凯副教授为论文共同通讯作者，中南大学2021级博士研究生谢珍珍同学和2023级硕士研究生黄聪同学为论文共同第一作者（论文作者：Zhen-Zhen Xie, Cong Huang, Jie Gao, Ke-Yi Deng, Yong-Qing Ye, Hao-Yue Xiang, Kai Chen,* Hua Yang*）。

该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。

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