圣地亚哥·德孔波斯特拉大学Angew：通过镍/光氧化还原催化实现气态烷烃与（异）芳基溴化物的交叉偶联-上海善施科技

导读

气态烷烃是地球上最丰富的碳基化学原料。然而，由于其C-H键的固有惰性，导致其参与的有机反应较少。近日，西班牙圣地亚哥·德孔波斯特拉大学Martín Fañanás-Mastral课题组报道了一种将金属光氧化还原（metallaphotoredox）介导的氢原子转移和镍催化的相结合的策略，实现了气态烷烃与(杂)芳基溴化物直接交叉偶联反应，合成了一系列具有价值的烷基(杂)芳烃。同时，该过程避免了在C(sp2)-C(sp3)交叉偶联中使用预活化烷基化剂的需求。此外，该策略具有反应条件温和、操作简单、化学与区域选择性高、官能团耐受性出色等特点。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上

成果

烷基(杂)芳烃单元广泛存在于各种药物分子、天然产物、农用化学品和调味剂等中（Figure 1A）。值得注意的是，药物分子中小烷基单元的引入，能够调节口服生物利用度、代谢和受体结合能力等特性。因此，在芳香体系中选择性引入小烷基单元引起了化学家们的兴趣。传统上，烷基芳烃是通过碳亲电试剂的亲电芳香取代（Friedel-Crafts烷基化）合成的。然而，这些方法存在一定的局限性，如缺电子的芳烃的反应迟缓、需使用预官能团化的烷基亲电试剂、强酸性条件以及位点选择性问题等（Figure 1B）。过渡金属催化烯烃的加氢芳基化是合成芳基烷烃的可行性替代策略，尽管通过使用气态烯烃引入小烷基的例子相对较少，并且在使用非对称烯烃（如丙烯）时通常具有低区域选择性。此外，过渡金属催化的芳基卤和烷基亲核试剂的交叉偶联也是合成烷基芳烃的一种通用的策略。然而，这些转化通常依赖于烷基金属试剂的使用，并且存在反应步骤长、原子效率低、兼容性较差等问题。近年来，化学家们还开发了通过交叉亲电偶联或光氧化还原催化实现了利用有机烷基化剂引入烷基单元的新策略。然而，这些方法仍需使用预官能团化的底物，从而导致低原子/步骤经济低。尽管气态烷烃作为可持续、廉价和原子/步骤经济的烷基化剂具有很高的潜力，但它们的低反应性给它们在有机合成中的应用带来了极大的挑战（Figure 1C）。近日，西班牙圣地亚哥·德孔波斯特拉大学Martín Fañanás-Mastral课题组报道了一种将金属光氧化还原介导的氢原子转移和镍催化的相结合的策略，实现了气态烷烃与(杂)芳基溴化物直接交叉偶联反应，合成了一系列具有价值的烷基(杂)芳烃（Figure 1D）。

（Figure 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以5-溴-2-三氟甲基吡啶1与丙烷（5.5 bar）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以NiCl2dtbpy作为催化剂，TBADT作为HAT光催化剂，K3PO4作为碱，370 nm 44 W Kessil LED lamp作为光源，MeCN作为溶剂，在室温下反应，可以79%的收率得到偶联产物2。

（Table 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 2）。首先，一系列不同取代的(杂)芳基溴化物，均可与丙烷（5.5 bar）顺利进行偶联反应，获得相应的产物2-33，收率为46-90%，b:l为3:1-7.5:1。值得注意的是，一系列活性的基团，如酰胺基、烷氧羰基、磺酰基、氯等，均与体系兼容。其次，正丁烷（1 bar）也是合适的烷基化试剂，获得相应的产物34-39，收率为76-87%，b:l为6:1-10:1。同时，当采用乙烷作为烷基化试剂，需使用更高的压力（32 bar），获得相应的产物40-50，收率为46-77%。并且，对于具有挑战性的甲烷（85 bar），也成功进行了芳基化，尽管收率较低，如51。此外，异丁烷（1.5 bar）也可有效的与几种(杂)芳基溴化物反应，获得相应的产物52-56，收率为43-55%，b:l为4:1->20:1。

（Figure 2，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 3）。首先，光激发生成的*[W10O32]4-与烷烃经HAT，生成叔丁基自由基。Ni(II)预催化剂经双单电子还原生成Ni(0) 催化剂I。其次，叔丁基自由基与Ni(0) 催化剂I反应，生成叔丁基Ni(I)中间体II，其可能不倾向进行氧化加成/还原消除途径。因此，中间体II经β-氢消除，生成中间体III，其通过进一步的迁移插入后生成热力学上更受欢迎的中间体IV。随后，中间体IV与芳基溴经氧化加成，生成中间体V，其通过进一步的还原消除后生成目标产物和Ni(I)配合物VI。最后，配合物VI与[W10O32]6-2H+经单电子转移，从而使Ni(0)催化剂I和单还原TBADAT再生，以关闭两个催化循环。

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（Figure 3，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

西班牙圣地亚哥·德孔波斯特拉大学Martín Fañanás-Mastral课题组开发了一种有效的方法，用于气态烷烃与(杂)芳基溴化物的直接交叉偶联反应。其中，该方法涉及光促进的TBADT介导的氢原子转移和镍催化的双重过程。同时，该策略具有反应条件温和、操作简单、化学与区域选择性高、官能团耐受性出色等特点。

论文信息

Cross-Coupling of Gaseous Alkanes with (Hetero)Aryl Bromides via Dual Nickel/Photoredox Catalysis

Akshay M. Nair, Pol Martínez-Balart, Sergio Barbeira-Arán, Martín Fañanás-Mastral

Angew. Chem. Int. Ed. 2024

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圣地亚哥·德孔波斯特拉大学Angew：通过镍/光氧化还原催化实现气态烷烃与（异）芳基溴化物的交叉偶联

光催化烷烃与芳基溴化物交叉偶联

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