重庆大学熊阳课题组Org.Lett.前封面：Lewis酸促进可见光介导芳基乙烯基吡啶双自由基氢原子转移的C(sp3)一H转化-上海善施科技

导语

氢原子转移(HAT)是有机化学和生命体内最为常见的反应之一，它为sp3碳氢键的转化提供了一种具有优异的原子及步骤经济性的新策略。近年来，随着光化学的兴起，光介导的HAT反应为开发新型的sp3碳氢键官能团化带来了新的可能。尽管光介导的HAT反应有了很大的发展和应用，但由于三取代的sp3碳氢键形成的自由基具拥挤的立体位阻和较高的反应活性，通过HAT反应构建全碳季中心仍然具有极强的挑战性。此外，与光化学反应中通过单电子转移策略的HAT反应相比，通过能量转移(EnT)实现高活性双自由基氢原子转移（DHAT）的发展仍处于起步阶段。实际上，sp3碳氢键的双自由基氢原子转移(DHAT)是激发态羰基化合物Norrish−Yang反应的一个过程。相对而言，光介导激发态烯烃的类似转化尽管最近取得了一些进展，但仍然相对有限。然而，该反应可以提供一种简便的方法来实现sp3碳氢键的多样性官能化以拓展新的化学空间，例如高效合成新型苯并环丁烯(BCBs)分子，这类分子可能在制药、材料科学、机械化学和天然产物合成中具有重要价值。一些开创性的工作表明，在紫外线照射下，邻甲基苯乙烯类化合物的激发态可以发生1,5-双自由基氢原子转移反应形成共轭二烯中间体，但很难进行随后的分子内环化反应。在这方面，施敏课题组报道了一种可见光诱导的二芳基烯烃DHAT/分子内环化反应以构建苯并环丁醇和苯并环丁胺衍生物。然而，该反应仅适用于sp3碳氢键键能较低的底物 (碳氢键α位置有O/N原子取代，BDE约为350 kJ/mol)。此外，该反应不适用于三取代的烯烃底物。一般认为，两个碳原子上相似的电子密度降低了双自由基中间体在HAT和环化过程中的反应活性。因此，控制激发态烯烃双自由基中心的反应活性在光化学转化中起着至关重要的作用 (Scheme 1a)。另一方面，众所周知，Lewis酸可以改变激发态有机分子的反应活性。然而，目前为止，利用Lewis酸活化模式来实现DHAT的sp3碳氢键选择性的转化是极为罕见的。

Scheme 1 Schematic Reaction Pathways

（来源：Org. Lett.）

考虑到DHAT反应的潜力，重庆大学药学院熊阳课题组猜想是否可以利用Lewis酸来精准调控双自由基中间体的反应活性，从而实现苄位sp3碳氢键的分子内DHAT (BDE约为370 kJ/mol)和环化反应。这一假设不仅将丰富和扩展激发态烯烃的活化模式，而且为三级的sp3碳氢键转化提供了新的反应途径。基于此，该课题组首次成功实现了Lewis酸促进，可见光介导的芳基乙烯基吡啶的sp3碳氢键DHAT和环化反应，Scheme 1b。

前沿科技成果

Lewis酸促进，可见光介导芳基乙烯基吡啶的双自由基氢原子转移的C(sp3)−H官能团化

Table 1. Screening of Reaction Conditions for the DHAT/Cyclization Cascade of Olefin 1a to BCB 2a.

（来源：Org. Lett.）

受烯基吡啶光化学工作的启发，首先选择2-(1-(2-异丙基苯基)乙烯基)吡啶1a的进行DHAT/环化反应的研究 (Table 1)。利用双催化策略，通过选择铱的敏化剂和Lewis酸的组合，以期获得目标产物2a。令人高兴的是，当在可见光照射下，使用[Ir(dFCF3ppy)2dtbbpy]PF6和BF3OEt2时，产物2a的收率为80% (entry 1)。通过尝试不同的Lewis酸和Brønsted酸 (entries 2-4)，发现当添加1.3当量的Sc(OTf)3的，反应的产率最高为98%，分离收率为95%。该反应也可以在其他溶剂中进行，但是产率相对降低 (entries 5-7)。其他光敏剂也进行了测试，但反应的效率较低 (entries 8-10)。此外，值得注意的是，在没有加入Sc(OTf)3 时 (entry 11)，几乎观察不到产物2a，但以90%的收率获得区域异构体烯烃2a'。另外，空白对照实验表明，该反应需要光催化剂和光的参与 (entry 12和13)。

利用优化后的条件(entry 2, Table 1)，对多种取代的烯烃1进行了底物范围的研究 (Scheme 2)。首先，研究了各种含有三级sp3碳氢键的烯烃底物1b-1o转化为具有连续全碳季碳中心的BCBs (2b-2o)。当取代基R1和R2发生变化时，可以快速较高收率得到一系列新的含螺环骨架的BCB (2c-2h)。苯环和吡啶换上含有不同官能团的的底物也能有效地进行反应，如溴 (2b、2f和2l)、氯(2h和2j)、氟(2g和2i)和烷氧基(2k和2m)均可兼容。对于其它含有Lewis酸配位的氮杂芳香化合物的底物，也可以成功地得到目标产物2n和2o。然后，在苯基邻位具有不同取代基的二级sp3碳氢键的底物也能以50-96%的产率和2.2/1 - >15/1的dr值转化为BCBs 2p-2w。即使含有一级sp3碳氢键的芳基烯烃也可以得到目标产物BCBs (2x-2ab)，尽管产率相对较低，这可能是由于双自由基中间体的反应活性较高的原因。对于三取代烯烃和四取代烯烃是具有一定挑战性的反应底物，主要可能存在E/Z异构化。令人满意的是，三取代烯烃可以很好地进行该反应，兼容不同的官能团，并以较高的收率得到目标产物(2ac-2ak)。值得注意的是，即使是四取代烯烃也能有效地发生反应，并以82%的收率得到目标产物2al。此外，反应中还观察到，尽管在反应过程中E-烯烃1ac-1被异构化为Z-烯烃1ac-2，但无论起始烯烃的立体化学如何，最终产物2ac的产率几乎是相同的。最后，为了进一步证明该方法的实用性，对一些复杂的分子进行了考察。药物分子丙磺舒和布洛芬衍生的底物都可以进行该反应，以较好产率 (2am, 80%; 2an, 65%)和dr (分别为5/1和6/1)得到相应的BCBs产物。此外，含有香茅酸的底物也能很好地得到目标产物2ao (61%; dr = 10/1)。

^areaction time: t = 10 h for 2a-2o, t = 1-3 h for 2p-2w and 2am-2ao, t = 12 h for 2ac-2al; t = 36 h for 2x-2ab; diastereomeric ratio (d.r.) as determined by ¹H NMR integration. ^b On a 1 mmol scale, t = 24 h.

（来源：Org. Lett.）

为了阐明反应机理，进行了一些对照实验 (Scheme 3)。首先，研究了化合物1a在不同量Lewis酸存在下的紫外/可见(UV/vis)吸收光谱，Scheme 3a。化合物1a的紫外/可见光谱显示λmax = 278 nm，属于π−π*跃迁。加入1.3 当量的Sc(OTf)3后，λmax = 292 nm，△λmax = 14 nm。利用时间依赖密度泛函理论(TDDFT)计算了化合物1a' [1a−Sc(OTf)3配合物]在紫外/可见光谱中的吸收峰。计算得到垂直激发的能量为λcalc = 316 nm，最大吸收波长为278 nm，这与λexp = 292 nm的实验值能较好地吻合。这种吸收是由于下一个最高已占据分子轨道(HOMO−1)→最低未占据分子轨道(LUMO)和最高已占据分子轨道(HOMO)→LUMO垂直跃迁的组合产生的，如Scheme 3b所示，这证实了该吸收波长为π−π*性质。有趣的是，这一LUMO轨道，可以看作是被过渡金属稳定的反应烯烃的π*轨道，这也是观察到红移的原因。此外，荧光淬灭实验证实，[Ir(dFCF3ppy)2dtbbpy]PF6催化剂的激发态可以被Lewis酸-芳基烯烃或芳基烯烃淬灭。然而，芳基烯烃比Lewis酸-芳基烯烃具有更高的淬灭效率，这可能是在反应中需要1.3当量Sc(OTf)3来阻止区域异构体烯烃2a’生成的原因。π−π*跃迁红移引起的长波长吸收被认为有利于[Ir(dFCF3ppy)2dtbbpy]PF6与lewis酸活化烯烃的能量转移，可能有助于三取代和四取代烯烃的成功转化。接下来，氘标记实验证实了DHAT发生在双键C1位置的假设。产物2p-d2(由氘化底物1p-d2得到)在C1位置有1个氘原子(D > 99%)，支持了设想的DHAT机制 (Scheme 3c)。分子间竞争 [KIE = 2.5]和平行反应 (KIE = 3.1)的实验表明，HAT的量子产率可能受到H/D底物的影响。此外，在反应条件下，烯烃3经过两次连续的DHAT得到化合物4（产率为85%）和BCB 5（产率为10%），(Scheme 3d)。这一反应结果与不添加Sc(OTf)3时，底物1a光化学反应的结果相似 (entry 11 in Table 1)。这两个结果共同体现了Lewis酸在完全不同路径的光化学反应中的关键作用。此外，加入2,5-二甲基己-2,4-二烯，对反应有显著地抑制，表明反应通过三线态激发态进行。通过DFT计算 (Figure 1)，发现由Lewis酸介导的环化过程比竞争性的两次HAT的过程有更低的反应能垒。这些证据都表明，Lewis酸配位调节了双自由基中间体的反应活性，从而解锁独特的反应途径。

^aS.C. is standard condition: Ir-1 2 mo%, Sc(OTf)₃ 1.3 equiv., PhCF₃ (c = 20 mM), λ = 427 nm.（来源：Org. Lett.）

Figure 1 DFT studies^a

^aComputed reaction profiles for the transformation of 1a (black lines) and its BF₃ counterpart 1M (blue lines). Relative free energies (DG, at 298 K) are given in kcal/mol and spin densities values are shown in green. All data have been computed at the wB97xD/def2-TZVPP//PCM-wB97xD/def2-SVP level.

（来源：Org. Lett.）

最后，作者选择了三种转化来展示该方法的潜在的合成应用 (Scheme 4)。首先，产物2b通过suzuki偶联，可以将其引入另一个BCB分子中，以81%的收率得到化合物6a。然后，在锂卤素交换后，产物2b可以以良好的收率转化为化合物6b。此外，产物2b中的吡啶基团很容易氧化生成氧化吡啶6c来进行后续多样性的转化。

Scheme 4. Transformations of BCBs

（来源：Org. Lett.）

综上所述，重庆大学药学院熊阳课题组利用可见光介导，Lewis酸促进，通过能量转移策略，实现了芳基乙烯基吡啶的分子内DHAT和环化反应得到不同的BCBs。实验表明，通过Lewis酸配位来调节双自由基中间体的反应性实现苄位sp3碳氢键的分子内DHAT和随后的环化反应具有至关重要的作用。这种Lewis酸的活性模式将为控制双自由基在sp3碳氢键转化中的反应活性提供了新途径。

论文信息

Lewis-Acid-Promoted Visible-Light-Mediated C(sp3)–H Bond Functionalization of Arylvinylpyridines via Diradical Hydrogen Atom Transfer

Ye Hu, Qian Liu, Xiang Zhou,Yao Huang, Israel Fernández, Yang Xiong*

Org. Lett. 2024, 26, 38, 8005–8010

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重庆大学熊阳课题组Org.Lett.前封面：Lewis酸促进可见光介导芳基乙烯基吡啶双自由基氢原子转移的C(sp3)一H转化

可见光催化构建苯并环丁醇

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