Angew. Chem.|得克萨斯大学Vladimir Gevorgyan：光诱导钯催化烯丙位C-H键的直接磺酰化反应-上海善施科技

导读

近日，美国德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan课题组报道了一种光诱导钯催化环状与非环状内烯烃中烯丙位C-H键的直接磺酰化反应（sulfonylation），合成了一系列烯丙基砜衍生物。重要的是，获得的烯丙基砜易进行多种衍生化，从而通过串联C-H官能团化实现了形式烯烃转位（formal alkene transposition）和全碳季碳中心的构建。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

成果

烯丙基砜结构单元广泛存在于各类药物和生物活性分子中（Scheme 1a）。前期，化学家们已开发多种构建烯丙基砜的方法，如具有烯丙基离去基团的烯烃的Tsuji-Trost取代反应（Scheme 1b，left）和不饱和烃（如二烯、联烯和炔烃等）的氢砜化反应（hydrosulfonylation）。虽然从这些预官能团化底物制备烯丙基砜已经得到了广泛的研究，但利用更容易获得的非官能团化烯烃进行类似转化在很大程度上仍未得到探索（Scheme 1b，right）。迄今为止，大多数报道的方法通过磺酰基自由基与烯烃的自由基加成来构建C-S键。这些方法通常仅限于活化的底物，如α-甲基苯乙烯，这可能是随后形成区域选择性双键所必需的。2023年，Poli课题组开发了另一种替代性的策略，即Pd(II)-催化烯丙位C-H键的活化，但该策略仅适用于末端单取代的脂肪族烯烃。近日，美国德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan课题组报道了一种光诱导钯催化环状与非环状内烯烃中烯丙位C-H键的直接磺酰化反应，合成了一系列烯丙基砜衍生物（Scheme 1c）。

（Scheme 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以p-TolSO2Na S-1与环戊烯A-1作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1a）。筛选结果表明，当以Pd(TFA)2作为催化剂，DPEPhos作为配体，[Br-1]作为淬灭剂，Cs2CO3作为碱，PhH:PhCN (5:3)作为混合溶剂，蓝色LED作为光源，在室温下反应，可以85%的收率得到烯丙基砜产物1。同时，作者发现（Table 1b），与其他芳基溴化物相比，[Br-1]是一种优越的淬灭剂，这可能是由于其高度缺电子的性质和较低的空间位阻导致。更富电子的芳基溴可以更慢地反应，从而保持反应混合物中芳基自由基的较低浓度。增加芳基溴的空间位阻可能会使后续的HAT步骤变慢，从而使反应更具位点选择性。

（Table 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，具有不同环尺寸的环烯烃，均可顺利进行反应，获得相应的产物1-4，收率为39-81%。有趣的是，A-4的异构体A-4'也通过位点选择性HAT步骤生成了相同的产物4。对于具有多个烯丙位C-H键的底物，反应优先在空间位阻较少的位点进行反应，如5和6。同时，一系列苯乙烯衍生物（7-18）与杂芳烃衍生物（19–22），也与体系兼容，收率为51-82%。缺电子烯烃，也能够进行化学选择性烯丙位C-H磺酰化反应，如23。值得注意的是，对于具有空间相似的烯丙基位点的底物，反应也具有高度的区域选择性，如24-26。末端烯烃，也是合适的底物，获得相应的产物27（收率为37%）和28（收率为46%）。其次，当亚磺酸钠底物中含有不同电性取代的芳基、杂芳基、环烷基与烷基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物29-41，收率为56-91%。此外，该策略还可用于复杂药物分子的后期衍生化，如42（收率为51%）和43（收率为41%）。

（Scheme 2，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，通过烯丙位C-H键的磺酰化以及retro-ene两步反应，可实现形式烯烃的转位，获得相应的衍生物44-46，收率为31-65%。其次，烯丙基砜产物可进一步转化为其它的S(VI)衍生物，如47-50，收率为69-91%。同时，通过烯丙位C-H键的磺酰化以及硼化两步反应，可实现形式烯丙位C-H键的硼化反应，获得硼酸酯产物52，总收率为28%。此外，烯烃A-7通过连续的C-H官能团化，可以79%的收率得到具有全碳季碳中心的产物55。

（Scheme 3，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对反应机理进行了研究（Scheme 4）。通过氘代实验表明，在HAT过程中形成了芳基自由基中间体（Scheme 4a）。KIE实验表明，HAT步骤可能是限速步骤（Scheme 4b）。通过自由基抑制实验，进一步证明了反应涉及自由基的反应过程。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 4c）。首先，光激发的Pd(0)催化剂与芳基溴进行单电子转移，生成杂芳基Pd(I)自由基配合物A。其次，配合物A经HAT步骤，生成稳定的烯丙基自由基B。紧接着，中间体B经自由基-极性交叉反应（RPC），生成π-烯丙基Pd(II)配合物C。最后，配合物C与亚磺酸盐亲核试剂进行经典的烯丙基取代反应，从而获得烯丙基砜产物并再生Pd(0)催化剂，以完成催化循环的过程。

（Scheme 4，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

美国德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan课题组报道了一种光诱导钯催化烯烃中烯丙位C-H键与芳基/烷基亚磺酸盐的直接磺酰化反应，合成了一系列烯丙基砜衍生物。同时，一系列具有不同取代模式和电子性质的环状和非环状内烯烃，均与体系兼容。此外，通过串联C-H官能团化，还实现了形式烯烃转位和全碳季碳中心的构建。

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光催化烯烃烯丙位C-H键与芳基磺酰化反应

光催化合成烯丙基砜衍生物

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