沙特阿卜杜拉国王科技大学Angew. Chem.:光诱导极性匹配加成实现[1.1.1]螺桨烷的双官能团化反应

摘要:沙特阿卜杜拉国王科技大学(KAUST)的Magnus Rueping与Luigi Cavallo课题组开发了一种通用且高效的策略,用于合成各种BCP砌块。

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导读

近日,沙特阿卜杜拉国王科技大学(KAUST)的Magnus Rueping与Luigi Cavallo课题组报道了一种光诱导、卤素键合(halogen-bonding)引发、无金属参与的策略,合成了一系列双环[1.1.1]戊烷(BCP)衍生物。其中,该反应涉及通过卤素键合加合物生成亲核α-氨基烷基自由基的过程。该自由基可与[1.1.1]螺桨烷进行选择性自由基加成,产生亲电BCP自由基,随后参与极性-匹配的加成(polarity-matched additions),最终实现双环戊烷的双官能团化。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

成果

与1,4-二取代苯环相比,1,3-二取代双环[1.1.1]戊烷(BCPs)具有增强的三维结构和均匀的取代基载体(uniform substituent vectors),可将其作为对位二取代芳烃的优越生物电子等排体的替代品。例如,在LpPLA2抑制剂Darapladib中用BCP取代苯基单元,这在保持分子强大生物活性的同时,能够改善其物理化学特性(Figure 1A)。因此,对于开发一种简单有效的方法来合成有价值的含BCP的化合物,具有重要的意义。近年来,在自由基硼化反应中应用极性匹配的研究中发现,亲核氨基烷基自由基更倾向于与缺电子的Bcat-型受体进行选择性硼化反应,而亲电sp2-类BCP自由基则更倾向于富电子的Bpin-型受体进行选择硼化反应(Figure 1B)。此外,卤素键合(halogen bonding,XB)的概念涉及亲电卤素取代基R-X(其中X=Cl,Br,I)与Lewis碱之间的非共价相互作用,是有机合成中的一种有力工具。受邻卤代苯作为自由基移位基团(radical translocating groups)介导的分子内1,5-氢原子转移(HAT)选择性活化C(sp3)–H键的研究启发,近日,沙特阿卜杜拉国王科技大学(KAUST)的Magnus Rueping与Luigi Cavallo团队报道了一种极性匹配导向的光诱导卤素键合引发了[1.1.1]螺桨烷的双官能团化反应,合成了一系列BCP硼酸酯(Figure 1C)。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

首先,作者以N,N-二乙基-2-碘苯甲酰胺1、[1.1.1]螺桨烷2与B2Pin2(3)作为模型底物,对反应条件进行了大量的筛选(Table 1)。筛选结果表明,当以Et3N作为碱,DMSO作为溶剂,PIDA作为高价碘,440nm LEDs作为光源,在室温下反应,可以75%的收率得到产物4。同时,若使用硅基硼烷5代替B2Pin2,可进一步将收率提高至96%。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

在获得上述最佳反应条件后,作者对底物范围进行了扩展(Figure 2)。研究表明,一系列不同取代的无环胺(6-11)和环胺(12-30),均可顺利进行反应,收率为40-82%。值得注意的是,该策略还可用于一些药物分子的后期修饰,如血清素(Serotonin)拮抗剂LY426965(31)、氯环嗪/布氯嗪/甲氯嗪(32)、金刚烷酸(33)、酮洛芬(34)、布洛芬(35)、萘普生(36)、薄荷醇(37)、异冰片(38)、异蒲勒醇(39)、孕烯醇酮(40)和脱氢表雄酮(41),收率为46-69%。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

紧接着,作者对反应的实用性进行了研究(Figure 3)。首先,放大规模实验,同样可以75%的收率得到产物4。其次,4通过Zweifel烯化反应,可以72%的收率得到3-乙烯基BCP 42。4通过Matteson同系化反应以及随后的氧化反应,可以两步45%的总收率得到醇化合物43。此外,4与KHF2反应,可以67%的收率得到化合物44。44在SiCl4/BnN3条件下进行胺化反应,可以63%的收率得到苄胺化合物45。同时,44还可作为自由基前体,可分别进行光氧化还原催化自由基加成反应构建Csp3-Csp3键(46,收率33%)、光氧化还原/镍双重催化交叉偶联反应构建Csp3-Csp3键(47,收率38%)和光氧化还原/铜双重催化交叉偶联反应构建C-N键(48,收率79%)。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

紧接着,作者对反应机理进行了研究(Figure 4.)。UV-vis吸收光谱实验结果表明,酰胺1和Et3N的XB加合物在光照条件下发生了变化(Figure 4a和Figure 4b)。在最初的9小时光照期间,逐渐发生红移,在12小时达到饱和,在15和18小时没有观察到进一步的变化(Figure 4c)。其次,在Et3N存在下进行的自由基捕获实验,生成了α-氨基烷基自由基捕获产物49。然而,在体系无Et3N时,未能检测到产物49(Figure 4d, equations 1 和 2)。在体系无Et3N时,使用[1.1.1]螺桨烷2作为自由基捕获剂,仅生成低收率的产物50(Figure 4d, equations 3 和 4)。这一结果可能是由于DMSO作为XB受体的潜在作用,或者[1.1.1]螺桨烷降解引发的反应很少。此外,当反应体系加入抑制卤素键合的九氟-1-碘丁烷时,反应完全抑制,表明了卤素键合在反应中起着至关重要的作用(Figure 4d, equation 5)。α-氨基烷基自由基和化合物5之间的极性不匹配可以通过没有任何双组分产物来证明(Figure 4d, equation 6),这证实了XB加合物在光照射下生成α-氨基烷基自由基具有关键的作用。然而,XB加合物最初没有吸收可见光,表明了在照射之前没有明显的电荷转移(Figure 4d, equation 7和8)。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

基于上述的研究以及相关文献的查阅,作者提出了一种合理的反应机理(Figure 5)。首先,化合物1中的碘原子与Et3N上的孤对之间的卤素键合,可生成XB加合物I。当其暴露于光照下时,可转变为加合物II,从而引发反应。其次,加合物II经SET/断裂后,生成离子对III和芳烃自由基IV。离子对III经去质子化和1,2-自由基转移(RS),生成α-氨基烷基自由基V。该自由基可能通过卤原子转移(XAT)引发后续反应。同时,自由基IV经1,5-氢原子转移(HAT)过程,生成α-氨基烷基自由基VI。自由基VI优先与[1.1.1]螺桨烷2反应,形成BCP自由基VII。然后,该自由基VII与硼基受体Me2PhSi-Bpin进行极性匹配的自由基加成反应,形成VIII。随后,Si-B键断裂,生成所需BCP硼酸酯4和硅基自由基IX,其通过相应的XAT可活化自由基前体1的另一分子,从而生成自由基IV。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

最后,作者进行了相关的DFT计算研究(Figure 6)。研究结果表明,ArI-Et3N的形成在热力学上是可行的(Figure 6a),并且N和I之间存在相互作用(Figure 6b)。同时,计算结果也进一步支持了上述机理的合理性(Figure 6c)。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

总结

沙特阿卜杜拉国王科技大学(KAUST)的Magnus Rueping与Luigi Cavallo课题组开发了一种通用且高效的策略,用于合成各种BCP砌块。机理研究表明,XB与Et3N可形成加合物,其在可见光照射下,可生成α-氨基烷基自由基。α-氨基烷基自由基可用于[1.1.1]螺桨烷的双官能化反应。同时,该反应无需金属催化剂,具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性出色以及广泛的实用性等特点。

论文信息

Halogen Bonding Initiated Difunctionalization of [1.1.1]Propellane via Photoinduced Polarity Match AdditionsLiang Yi, Deshen Kong, Ajit Prabhakar Kale, Bholanath Maity, Huifeng Yue, Amir Gizatullin, Rawan Alshehri, Rajesh Kancherla, Luigi Cavallo, Magnus RuepingAngew. Chem. Int. Ed. 

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