西湖大学王兆彬团队Angew. Chem.：光氧化还原/Cr/Co三催化体系实现消旋联烯与醛的对映汇聚式还原偶联反应-上海善施科技

西湖大学王兆彬团队一直致力于基于自由基中间体的不对称加成反应研究，近期实现了一系列铬催化的涉及自由基中间体的不对称加成反应 (Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202117114; ACS Catal., 2022, 12, 11152; ACS Catal., 2023, 13, 3170; Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202305987; J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 20775.)。此外，通过进一步将铬催化和光氧化还原催化结合，使用烯烃或者C-H键作为烷基自由基前体，实现了对于羰基化合物的不对称加成反应 (Nat. Commun., 2022, 13, 5036; Sci. China Chem., 2024, 67, 1589; Chem., 2024, 10, 998; J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 5316; Angew. Chem. Int. Ed., 2024, 63, e202406109)。基于以上结果，该团队基于光氧化还原、铬和钴的三催化体系，成功实现了消旋联烯与醛的对映汇聚式的还原偶联反应。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.杂志上。

光氧化还原/Cr/Co三催化体系实现消旋联烯与醛的对映汇聚式还原偶联反应

手性分子广泛存在于自然界、医药和农药中，具有重要的应用价值。因此，开发高效的催化体系来合成手性分子一直是有机化学的核心课题之一。相比动力学拆分，对映汇聚反应具有更高的原料利用率，能够将一对对映异构体同时转化为单一光学活性的手性分子。此外，自由基反应因其前体多样性、反应活性高、条件温和等优势，成为化学家们研究的热点。自2005年Gregory C. Fu课题组首次报道了镍催化的对映汇聚式Negishi反应以来，金属催化的自由基对映汇聚反应取得了显著进展，逐渐成为高效合成手性分子的有效途径。然而，目前大多数方法集中于使用含有中心手性的消旋原料，如有机卤化物和羧酸衍生物。对于具有轴手性的内联烯，由于其在区域选择性和立体选择性上存在多个反应位点，作为消旋原料的对映汇聚反应可以实现手性分子的高效合成但是存在众多挑战（图1A）。

图1. 反应背景以及设计（来源：Angew. Chem.）

联烯是一类含有两个相互垂直的累积双键的特殊化合物。由于其独特的结构，联烯类化合物表现出丰富的反应活性，在药物分子和天然产物等功能性分子合成中具有十分重要的研究价值。其中，联烯与醛的催化不对称还原偶联反应为合成手性烯丙醇和高烯丙醇提供了一条有效的途径。Krische，Buchwald，Meng，Gao等课题组在该领域做出了重要的贡献。目前已报道的策略旨在实现单取代或者1,1-二取代联烯与醛的不对称还原偶联反应，然而消旋联烯与醛的催化不对称还原偶联反应则尚未实现。相对于单取代或者1,1-二取代联烯，使用消旋联烯为前体面临着如下问题：1. 联烯位阻的增大可能会降低反应性；2. 区域选择性控制；3. 立体选择性控制，特别是同时控制中心手性的立体化学以及烯烃的构型。这些亟需解决的问题无疑将该反应的挑战性提升到了一个新的高度。

基于上述挑战性问题，王兆彬团队基于光氧化还原、铬和钴的三催化体系，成功实现了消旋联烯与醛的对映汇聚式的还原偶联反应 (图1B)。作者通过对底物以及配体的精准调控，实现了产物的高度区域，立体以及烯烃构型的选择性控制，能够实现含有不同烯烃构型的手性高烯丙醇的合成。

首先，当作者使用大位阻的2，4，6-三甲基苯磺酰基取代的消旋联烯，L1作为配体时，能够以高立体选择性得到烯烃为E式构型的手性高烯丙醇产物。对于一系列不同的芳基醛和烷基醛都有优秀的反应结果。此外，不同烷基取代的消旋联烯也都能在最优条件下适用 (图2A)。进一步，当作者使用位阻较小的4-甲基苯磺酰基取代的消旋联烯，L4作为配体时，能够以高非对映以及对映选择性得到烯烃为Z式构型的手性高烯丙醇产物，尽管Z/E选择性为中等水平。同样，对于一系列不同的芳基醛都能给出较好的结果。但是对于烷基醛的反应选择性则较差 (图2B)。最后，作者使用了消旋联烯基酯作为前体，在L7作为配体的条件下实现了与醛的不对称还原偶联反应。类似的，一系列不同的醛以及消旋联烯在该条件下都能适用，以高立体选择性得到烯烃为Z式构型的手性高烯丙醇产物 (图2C)。值得一提的是，上述消旋联烯都能以高区域选择性得到单一区域选择性产物。

图2. 部分产物展示（来源：Angew. Chem.）

随后作者对含E式烯基砜的高烯丙醇产物进行了官能团转化 (图3)。通过环氧化、偶联反应、烯烃异构化、氢化、脱砜以及环化反应，构建了一系列不同官能团取代的衍生物化产物，进一步验证了该方法的实用性。

图3. 产物衍生化（来源：Angew. Chem.）

最后，作者对机理进行了深入研究。首先，加入TEMPO之后，反应被完全抑制，预示着反应可能经历了自由基过程 (图4A)。其次，作者通过使用光学纯的联烯作为原料以及time-course实验，验证了该方法经历了基于自由基的立体消融的对映汇聚式反应历程，排除了动态动力学拆分过程 (图4B-C)。有意思的是，作者通过氘代实验发现产物中的氢完全来自于Hantzsch ester中的N-H，而非亚甲基 (图4D)。最后，为了深入理解反应中选择性的来源，作者进行了详细的DFT计算。DFT计算表明在区域选择性产物以及Z式产物的生成路径中，烯丙基Cr中间体Int6以及Int8的能量较Int2分别高7.6 kcal/mol以及4.8 kcal/mol。此外，过渡态TS2以及TS3也比TS1分别高3.7 kcal/mol以及5.2 kcal/mol (图5A)。而对于非对映以及对映选择性的控制则符合Curtin−Hammett规则，其控制主要由烯丙基Cr中间体对羰基加成的过渡态能垒决定(图5B)。

图4. 机理研究（来源：Angew. Chem.）

图5. DFT计算（来源：Angew. Chem.）

王兆彬团队报道了这一种基于三催化循环的消旋联烯与醛的对映汇聚式的还原偶联反应。该方法条件温和，底物适用性广泛，能够实现多种选择性的精准调控，为合成含烯基官能团化的手性高烯丙醇类化合物以及其衍生物提供了一条有效的途径。此外，该方法使用消旋联烯作为原料也进一步拓宽了对映汇聚式反应领域的研究范围。这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是团队助理研究员沈海根和杨羚。上述研究工作得到了国家自然科学基金、浙江省重点实验室建设项目、浙江省自然科学基金以及西湖大学合成生物学与生物智造中心的大力支持。

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西湖大学王兆彬团队Angew. Chem.：光氧化还原/Cr/Co三催化体系实现消旋联烯与醛的对映汇聚式还原偶联反应

光氧化还原实现消旋联烯与醛还原偶联反应

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