近日，江西理工大学化学化工学院刘晋彪课题组开发出一种创新的合成酰胺和N-酰基脲的方法。该方法采用羧酸与硫脲作为偶联剂，罗丹明B作为光催化剂，通过可见光诱导实现选择性合成。该合成过程利用光敏剂引发的超氧自由基进行硫脲脱硫反应，生成碳二亚胺中间体。通过控制碱和溶剂的使用，实现了对反应进程的精确调控，从而高效选择性地合成目标化合物。此项研究突破了传统上硫脲用于合成上述化合物中对高温和贵金属催化剂的依赖，为酰胺和N-酰基脲类化合物的构建提供了一种更为经济、环保的新途径。该成果不仅丰富了有机合成领域的技术手段，也为相关化合物的工业化生产提供了新的可能。研究成果以“Visible-Light-Driven Method for the Selective Synthesis of Amides and N-Acylureas from Carboxylic Acids and Thioureas”为题发表在Chemistry - A European Journal 。

图1. 可见光驱动硫脲和羧酸选择性合成酰胺和N-酰基脲（来源：Chem. Eur. J.）

可见光驱动硫脲和羧酸选择性合成酰胺和N-酰基脲

首先，作者以苯甲酸与N,N-二苯基硫脲作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选。筛选结果表明，当以罗丹明B（5 mol%）作为催化剂，以1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯 (DBU)做碱，乙腈作为溶剂，在20W蓝色LED灯的照射下，于室温条件下反应12小时，能够以85%的产率获得目标产物3a。进一步地，将碱更换为4-二甲基氨基吡啶（DMAP），溶剂更换为二氯甲烷，同样在20W蓝色LED灯照射下，室温条件下反应24小时，能够以83%的产率获得另一目标产物4a。

在确立了上述最优反应条件之后，作者进一步对底物的适用范围进行了拓展性研究。首先，对于苯甲酸底物，无论是芳基上含有给电子取代基或吸电子取代基的，均能顺利进行反应，成功合成了系列产物3aa-3ka，产率68%-85%。此外，研究团队还考察了杂环芳烃羧酸的反应性，包括噻吩、吡啶和萘等，这些底物也能顺利参与反应，合成了产物3la-3na，产率范围为52%至75%。接下来，研究者对烷基羧酸的底物进行了研究，发现各类脂肪族和脂环族羧酸均能有效参与反应，合成了产物3oa-3wa，产率53%-95%。特别值得注意的是，布洛芬、萘普生以及几种氨基酸与N,N-二苯基硫脲的反应同样顺利，成功合成了相应的酰胺3xa-3a'a，产率54%-83%，这表明所开发的新方法具有对生物活性分子进行修饰的潜力。随后，研究者对硫脲底物的范围进行了考察。结果显示，反应受取代基的影响较大，含有给电子基团的芳基硫脲（如3ab-3ae）的产率低于含有吸电子基团的芳基硫脲（如3af-3ak）。然而，烷基硫脲未能有效参与反应。此外，不对称硫脲参与反应时，能够生成两种不同的酰胺。

图2. 酰胺的底物范围（来源：Chem. Eur. J.）

随后，研究者进一步扩展了N-酰基脲合成的底物范围。实验结果表明，含有不同取代基的芳基羧酸均能顺利参与反应，成功合成了系列N-酰基脲4b-4e，产率在63%至78%之间。此外，各类烷基羧酸也能有效参与反应，以中等产率合成了相应的N-酰基脲4f-4h。然而，烷基硫脲在反应中的转化效率较低，仅能以较低产率获得所需的产品4i和4j。

图3. N-酰基脲的底物范围（来源：Chem. Eur. J.）

在对合成反应的机理进行深入探究的过程中，研究者通过一系列实验验证了反应体系经历了超氧自由基介导的脱硫过程，生成了碳二亚胺中间体。通过开/关灯实验，排除了自由基链式反应机理的可能性。

图4. 机理验证（来源：Chem. Eur. J.）

综合实验结果和相关文献资料，研究者提出了一种合理的反应机理模型。该模型认为，硫脲首先通过单电子转移过程生成自由基，随后与超氧自由基发生偶联反应，同时释放出硫酸根离子，形成碳二亚胺中间体。接着，羧酸分子进攻该中间体，经过一系列分子内重排反应，生成目标N-酰基脲。最终，N-酰基脲通过消除一分子异氰酸酯，完成酰胺的合成。

图5. 反应的可能机理（来源：Chem. Eur. J.）

综上所述，该工作构建了一种高效、环境友好且成本效益显著的光催化合成策略实现了羧酸与硫脲向酰胺及N-酰基脲的高选择性转化。该方法所采用的原料均具有易得性、经济性及非毒性，且反应条件温和，对底物的适用范围广泛。此外，该合成途径的普适性使其在复杂药物分子及生物活性分子的后期修饰中展现出巨大潜力。机理分析揭示，反应过程涉及光催化氧化脱硫步骤，并原位生成碳二亚胺中间体，为酰胺及N-酰基脲的合成提供了一条新颖且有效的途径。

论文信息

Visible-Light-Driven Method for the Selective Synthesis of Amides and N-Acylureas from Carboxylic Acids and Thioureas

Pinyong Zhong, Min Yang, Kunming Liu, Weimin He, Jin-Biao Liu

Chem. Eur. J. 2024, e202402677

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